FANS - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > ANTIINFIAMMATORI

FANS (ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI)

Questi farmaci interferiscono con l'enzima COX, inibendo la sintesi delle prostaglandine, facendo diminuire la produzione di radicali liberi e di superossido, possono interagire con l'adenilato ciclasi per modificare la concentrazione cellulare di AMPc.
L'aspirina® rimane il farmaco di scelta iniziale nel trattamento della maggior parte dei disturbi articolari e muscoloscheletrici ed è anche lo standard contro cui si misurano tutte le sostanze antinfiammatorie.
  L'acido salicilico è un acido organico semplice con pKA=3 mentre l'aspirina ha un pKA=3,5; il salicilato di sodio e l'aspirina sono ugualmente efficaci come antinfiammatori, mentre la seconda è più efficace come analgesico.


Acido acetilsalicilico (Aspirina)


I salicilati sono assorbiti rapidamente dallo stomaco e dal primo tratto dell'intestino tenue e raggiungono il picco di concentrazione plasmatica entro 1-2 ore; il liquido gastrico dello stomaco trattiene una gran parte del salicilato in forma non ionizzata, permettendone l'assorbimento.
  L'aspirina è assorbita come tale ed è idrolizzata in acido acetico e salicilato dalle esterasi dei tessuti e del sangue.
Il salicilato si lega in parte all'albumina, mentre una frazione maggiore rimane non legata e disponibile ai tessuti.

Meccanismo d'azione.
  L'efficacia dell'aspirina è dovuta in parte alla sua capacità di inibire la COX, in parte agli effetti del suo principale metabolita, il Salicilato, che è in grado sia di inibire la COX sia di agire attraverso altri meccanismi quali ad esempio neutralizzando i radicali ossigeno.
L'aspirina in quanto tale blocca l'enzima COX che catalizza la conversione dell'acido arachidonico ad endoperossidi ciclici, e a dosi appropriate essa diminuisce la formazione sia di prostaglandine che di trombossano A2, ma non dei Leucotrieni.

  L'aspirina interferisce anche con i mediatori chimici del sistema della Callicreina, inibendo l'adesione dei granulociti alle pareti vasali danneggiate, stabilizzando i lisosomi e inibendo la migrazione dei leucociti polimorfonucleati e macrofagi nel sito dell'infiammazione.
  Svolge anche un Effetto Analgesico, riducendo il dolore di lieve e moderata intensità di origine muscolare, vascolare e dentario, post parto.
  
L'effetto maggiore è sicuramente quello Antipiretico, riducendo l'iperpiressia mediante caduta di temperatura riferita ad un aumento della dissipazione del calore causato dalla dilatazione dei vasi sanguigni superficiali e dall'intensa sudorazione.
Si pensa che la febbre associata all'infiammazione risulti da due fenomeni:
1.   produzione di prostaglandine nel SNC
2.   Effetto della IL-1 a livello ipotalamico: essa viene prodotta dai macrofagi e rilasciata durante la risposta infiammatoria, dove il suo ruolo principale è attivare i linfociti.   
L'aspirina blocca entrambe le azioni e riesce a riportare nell'ipotalamo il controllo della temperatura corporea ai livelli normali, facilitando la dispersione di calore attraverso la vasodilatazione cutanea.
  Inibendo la sintesi di Trombossano (TXA2) è, agisce da antiaggregante piastrinico per un periodo fino a 8 giorni, cioè finchè non si siano formate nuove piastrine.

Tossicità dell'Aspirina.
Il principale effetto sfavorevole è l'intolleranza gastrica: si può avere irritazione della mucosa gastrica per l'assorbimento dallo stomaco di salicilato non ionizzato, per l'inibizione di prostaglandine protettive, che rendono la mucosa più vulnerabile,  per il mancato scioglimento della compressa.
  A livello del SNC si può avere diminuzione dell'udito e vertigini, fino ad arrivare a iperpnea con dosi maggiori per effetto diretto sul bulbo, con conseguente depressione respiratoria.
L'aspirina è controindicata in pazienti con emofilia e non è raccomandata in donne in gravidanza.
Gli altri FANS non differiscono molto dall'aspirina come meccanismo d'azione e questa è mediata soprattutto dalla inibizione della biosintesi delle prostaglandine.
  Questi farmaci sono contrariamente all'aspirina, degli inibitori reversibili della COX, con selettività variabile tra I e II da un composto all'altro.
L'inibizione della Lipossigenasi è limitata e tra i FANS attualmente in uso solo l' Indometacina  e il Diclofenac sono capaci di inibire sia le prostaglandine che i Leucotrieni, sia pure a concentrazioni elevate.

  I FANS inoltre diminuiscono la sensibilità dei vasi alla Bradichinina e alla Istamina, influenzano la produzione di Linfochine dai Linfociti T ed inibiscono la vasodilatazione.
Sono tutti inibitori della sintesi di protrombina, sono tutti analgesici, antinfiammatori e antipiretici e inibiscono tutti l'aggregazione piastrinica.
Tutti danno irritazione gastrica, sebbene presi come gruppi ne danno meno dell'aspirina; per farmaci usati a lungo termine ci sono stati anche casi di nefrotossicità, cosi come di epatotossicità.

  La maggior parte di questi farmaci sono ben assorbiti e la presenza di cibo non altera la biodisponibilità; essi vengono ampiamente metabolizzati sia attraverso reazioni di fase I e II , sia solo attraverso quelle di fase II.
Il legame farmaco-proteine è molto alto (98%) ed avviene solitamente con l'Albumina; alcuni di essi (Ibuprofene) sono miscele di composti racemici mentre altri (Naproxene) sono in commercio come un solo enantiomero e pochi non possiedono un nucleo chirale (Diclofenac).
L'eliminazione è soprattutto per via biliare.


IBUPROFENE.   


             


Ha una struttura simile a quella dei Salicilati, non è efficace come l'aspirina, ma irrita meno il tratto GI.
Può dare qualche effetto collaterale di tipo neurologico (ansietà, vertigini, meningite asettica) e mal di testa, ha scarsa attività analgesica.
Viene rapidamente rimosso dal circolo (T ½ =1-2ore) e presenta un legame farmaco proteine superiore al 99%.
Viene metabolizzato a livello epatico ed è escreto inalterato; gli effetti a livello renale, anche se molto rari, comprendono insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale e sindrome nefrosica.
Se somministrato con l'aspirina contemporaneamente, fa diminuire l'effetto antinfiammatorio totale

NAPROXENE



Il Naproxene ha una emivita di 12-15 ore ed il suo assorbimento è rallentato dagli Antiacidi; viene escreto nelle urine come metabolita glucuronato inattivo e come l'Ibuprofene, compete con l'aspirina per i siti di legame sulle proteine plasmatiche.
È disponibile come farmaco da banco e questo ne indica il suo profilo di sicurezza a lungo termine.
  Il Fenoprofene ha una emivita di 3-4 ore e pertanto si somministra fino a 4 volte al giorno; è il FANS che è strettamente più associato alla comparsa di nefrite interstiziale (Rara).
Gli effetti collaterali e le interazioni tra farmaci di questi due farmaci sono identiche all'Ibuprofene.

KETOPROFENE




È un derivato dell’acido propionico in grado di inibire sia la COX che la Lipossigenasi; viene rapidamente assorbito, ma presenza un’emivita di 1-3 ore.
Subisce metabolismo epatico e ha un legame con le proteine =99%, ma nonostante ciò non modifica l’azione di farmaci quali la Digossina e la Warfarina, mentre se somministrato con Probenecid, ne innalza i livelli ematici e ne prolunga l’emivita.
Viene utilizzato nell’artrite reumatoide  e nell’Osteoartrite, in cui risulta efficace tanto quanto gli altri FANS e l’aspirina.
I suoi effetti collaterali più spiacevoli sono a livello del SNC e del Tratto GI.

DICLOFENAC.



È un potente derivato Fenilacetico dell'acido propionico ed è un potente inibitore della COX, dotato di proprietà antinfiammatorie, analgesiche ed antipiretiche.
La sua emivita è di 1-2 ore ed ha una potenza superiore al Naproxene; è indicato nel trattamento dell'artrite Reumatoide e Osteoartrite e nel trattamento dei dolori acuti muscolo-scheletrici.
Gli effetti collaterali sono a carico del sistema GI e sono presenti nel 20% dei pazienti: essi comprendono sangue occulto nelle feci e insorgenza di ulcera gastrica.
Vi può essere anche aumento dei livelli di transaminasi, più frequente rispetto agli altri farmaci FANS.

SULINDAC.




 
È un Sulfossido e in quanto tale è un pro-farmaco; il suo metabolita attivo è un derivato dell'acido acetico.
Dopo metabolismo epatico, questo farmaco diviene attivo venendo trasformato in solfuro che subisce circolo enteroepatico che ne prolunga l'azione fino a 16 ore.
Tra gli effetti collaterali vi è la sindrome di Steven-Johnson con necrolisi epidermica, trombocitopenia, agranulocitosi e sindrome nefrosica.
Può determinare innalzamento delle transaminasi e il suo impiego quindi si associa a danno epatico su base colestatica.

INDOMETACINA.



L'Indometacina è un derivato indolico ed è più tossica dell'aspirina; ha attività soprattutto antinfiammatoria e non dovrebbe essere usata in affezioni banali per via dei suoi effetti collaterali che comprendono ulcera, cefalea, gastrite, nausea, vomito, colite, reazioni di ipersensibilità.
La dose iniziale è di 25mg 2-3 volte al giorno, con aumenti graduali fino ad un massimo di 200mg/die.
Il farmaco va sospeso se si verificano emorragie gastriche e va usato con cautela in pazienti predisposti o con storia pregressa di ulcere.


***

  
Esistono due inibitori selettivi della COX-2 da poco introdotti in terapia e sono il Celecoxib e il Rofecoxib, ed essi sono antinfiammatori che producono analgesia senza inibire la produzione delle prostaglandine che proteggono la mucosa gastrica ed interessano l'aggregazione piastrinica.


   Celecoxib___ Rofecoxib___


Di conseguenza essi hanno minore propensione a dare ulcere, altri disturbi GI e non inibiscono l'aggregazione piastrinica.


PARACETAMOLO.
Il Paracetamolo (Acetaminofene) è uno dei farmaci più impiegati nel trattamento del dolore di moderata o media intensità quando l'effetto antinfiammatorio non si rende necessario.
La Fenacetina è un pro-farmaco che viene metabolizzato in Acetaminofene, è più tossico del suo metabolita attivo e non trova più impiego in malattia.




Il PARACETAMOLO è il metabolita attivo della Fenacetina ed è responsabile dei suoi effetti analgesici.
È un debole inibitore della sintesi delle Prostaglandine nei tessuti periferici e non ha effetti antinfiammatori significativi.
Viene assunto per via orale e raggiunge il picco di concentrazioni entro 30-60'; si lega debolmente alle proteine plasmatiche ed è metabolizzato parzialmente dagli enzimi microsomiali e convertito a solfato e glucuronide, farmacologicamente inattivi.
L'emivita è di 2-3 ore ed è relativamente indipendente dalla funzionalità renale.

  Il Paracetamolo è equivalente all'Aspirina come efficacia antipiretica e analgesica, ma differisce da essa per la mancanza di azione antinfiammatoria.
È un farmaco utile nei dolori di media entità (cefalea, mialgia, dolori post parto), ma da solo è inadeguato per le condizioni infiammatorie come artrite reumatoide, in cui è usato come antidolorifico.
Per una analgesia leggera, è il farmaco preferito in pazienti allergici all'aspirina , con emofilia e una lunga storia di ulcera peptica e in quelli nei quali il broncospasmo è precipitato da aspirina.

  Dosi maggiori causano vertigine, eccitazione, disorientamento e addirittura la dose di 15g può essere fatale: la morte è causata da una grave epatotossicità con necrosi lobulare centrale associata talvolta a necrosi tubulare renale.
Il dolore acuto e la febbre possono essere trattati con 325-500mg 4 volte al giorno e con dosi proporzionalmente minori per i bambini.



 
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