Farmaci Antiallergici - Farmacia & Salute

Vai ai contenuti

Menu principale:

APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > FARMACI ANTIALLERGICI




Sono chiamati antiallergici quelle sostanze che attenuano o impediscono le reazioni di ipersensibilità dell'organismo; si ritiene che essi agiscano inibendo la liberazione dei mediatori dai mastociti oppure l'azione dei mediatori stessi a livello degli organi bersaglio (antistaminici, sostanze anti SRS -A).
Gli attacchi di asma sono provocati dalla liberazione di determinati mediatori (Istamina, SRS A) dai mastociti; nel caso dell'asma allergica e di altre malattie basate su reazioni anafilattiche, questa liberazione è conseguenza della reazione tra gli anticorpi IgE legati ai mastociti e gli Allergeni.
Questo meccanismo può essere impedito ad opera di sostanze che vengono chiamate ANTIALLERGICHE specifiche dei mastociti.

L'Istamina gioca un ruolo determinante nelle reazioni allergiche: essa si trova inattiva nei granuli dei mastociti e dopo degranulazione viene liberata, andando ad agire sui recettori H1 e provocando sintomi allergici a livello delle cellule bersaglio.





L'Istamina si forma per decarbossilazione dell'amminoacido L- Hys, reazione che nei tessuti dei mammiferi è catalizzata dall'enzima Hys decarbossilasi con il piridossal-fosfato usato come cofattore. Una volta formata, viene immagazzinata o rapidamente inattivata mediante conversione a metil-istamina e quindi ossidazione ad acido metil-imidazol-acetico.
Sebbene l'istamina si trovi nella maggior parte dei tessuti, essa è distribuita in modo assai poco uniforme per lo più legata nei granuli di mastociti e basofili e quindi in forma inattiva. Molti stimoli tuttavia possono indurre il suo rilascio, permettendo all'amina libera di esercitare le sue funzioni sui tessuti circostanti.
I mastociti sono particolarmente abbondanti nei siti più esposti a potenziali lesioni tessutali (naso, bocca, piedi) e si differenziano anche a seconda del tessuto.
Istamina non mastocitaria si trova in vari tessuti incluso il cervello, in cui ha la funzione di neurotrasmettitore; i corpi cellulari dei neuroni istaminergici sono localizzati nel nucleo tuberomamillare; il neurotrasmettitore endogeno Istamina ha un ruolo in diverse funzioni cerebrali, quali controllo endocrino, regolazione cardiovascolare, termoregolazione, stato di veglia.

  La forma legata dell'Istamina è liberata attraverso due meccanismi:

  • Rilascio su base immunologica

  • Rilascio su base meccanica e chimica



Il meccanismo fisiopatologico prioritario nel rilascio di Istamina da mastociti e basofili è su base immunologica. Queste cellule, immunizzate da anticorpi di tipo IgE legatisi alle loro membrane, si degranulano quando sono esposte ad un adatto antigene.
Questo tipo di rilascio richiede energia e calcio; la degranulazione porta al contemporaneo rilascio di Istamina, ATP e altri mediatori che sono immagazzinati insieme nei granuli secretori: alcune di queste sostanze, in modo particolare l'ATP, potenziano ulteriormente la degranulazione mastocitaria attraverso meccanismi paracrini o autocrini.
L'Istamina liberata mediante tale meccanismo è un mediatore delle reazioni allergiche immediate; in alcuni tessuti l'Istamina sembra modulare il suo stesso rilascio e quello di altri mediatori da mastociti sensibilizzati, attraverso un meccanismo di controllo a retroinibizione mediato da recettori H2.
L'Istamina endogena può anche svolgere un ruolo di modulazione in una serie di risposte immuni ed infiammatorie: a seguito di una lesione tessutale, la sua liberazione causa vasodilatazione locale e stravaso di plasma contenente mediatori dell'infiammazione acuta (complemento, proteina C reattiva), anticorpi e cellule coinvolte nel processo flogistico. Inoltre l'Istamina inibisce il rilascio dei contenuti lisosomiali e diverse funzioni dei linfociti B e T .

  Certe ammine, inclusi farmaci quali morfina e tubocurarina, possono spiazzare l'Istamina dal complesso eparina-proteina; questo tipo di rilascio non richiede energia e non è accompagnato da danno o degranulazione dei mastociti.
Un danno chimico o meccanico del mastocita causa degranulazione e liberazione di Istamina.



MECCANISMO D'AZIONE
.
L'Istamina svolge le sue azioni biologiche legandosi a specifici recettori a livello di membrane plasmatiche: i tre diversi recettori per l'Istamina finora caratterizzati sono denominati H1, H2, H3, i quali appartengono alla vasta famiglia dei recettori aventi 7 regioni transmembrana e sono associati a proteine G.
Il recettore H1 è quello coinvolto in una risposta allergica: esso si trova nella muscolatura liscia, negli endoteli e nel cervello e la sua stimolazione porta all'aumento dell'idrolisi del fosfatidilinositolo, con produzione di IP3 e DAG e quindi aumento di Ca2+ intracellulare.
Il recettore H2 è presente a livello della mucosa gastrica, cardiaca, nei mastociti e nel cervello; la sua stimolazione porta ad   AMPc.
Il recettore H3 si trova in diverse aree del SNC e riduce il rilascio di Istamina dai neuroni Istaminergici e da altri neuroni, probabilmente attraverso diminuzione dell'ingresso di calcio attraverso i canali del calcio di tipo N nelle terminazioni nervose.

EFFETTI DELL'ISTAMINA

  • CUORE: riduzione della pressione sistolica e diastolica ed aumento della frequenza cardiaca per vasodilatazione delle arteriole e degli sfinteri precapillari; l'aumento della frequenza cardiaca coinvolge sia azioni stimolanti dell'istamina sul cuore sia tachicardia riflessa. La vasodilatazione dell'istamina è mediata dalla liberazione del fattore di rilasciamento derivato dall'endotelio (EDRF). L'edema nasce dall'azione sui recettori H1 localizzati sui vasi del microcircolo, specialmente post-capillari. Gli effetti cardiaci diretti dell'Istamina includono sia aumentata contrattilità, sia aumento della frequenza del segnalassi: questi sono effetti mediati principalmente dai recettori H2.


  

  • TRATTO GI: L'istamina causa contrazione della muscolatura liscia mediata da recettori H1

  • MUSCOLATURA LISCIA  BRONCHIOLARE: broncocostrizione, soprattutto nei pazienti asmatici per iperattività neurogena, dal momento che questi pazienti rispondono anche in maniera eccessiva a molti altri stimoli e che la risposta dell'Istamina viene bloccata da antagonisti H1.

  • TERMINAZIONI NERVOSE: l'istamina è un potente stimolante delle terminazioni nervose sensitive, specialmente di quelle che mediano dolore e prurito: questa azione, mediata dai recettori H1, è una componente importante della risposta orticarioide e delle reazioni di punture di insetto e di ortica.

  • TESSUTI SECRETORI: l'istamina è un potente stimolante della secrezione gastrica di HCl ed in misura minore della produzione gastrica di pepsina e del fattore intrinseco; questo effetto è causato dall'attivazione dei recettori H2 localizzati su cellule parietali gastriche ed è associato ad aumento di attività adenilatociclasica e quindi di AMPc e Ca2+ intracellulari.



La "RISPOSTA TRIPLICE" è una reazione caratterizzata da pomfo ed eritema:questo meccanismo coinvolge tre diversi tipi cellulari: muscolatura liscia del microcircolo, endotelio capillare, terminazioni nervose sensitive.
Nel punto dell'iniezione compare un arrossamento dovuto alla dilatazione dei piccoli vasi, subito seguito da un pomfo eritematoso e da un eritema irregolare che circonda il pomfo.
L'istamina stimola le terminazioni nervose: si pensa che gli impulsi che ne risultano viaggino attraverso altre ramificazioni dello stesso assone causando vasodilatazione tramite la liberazione di neuromediatori vasodilatatori.




ANTAGONISTI DELL'ISTAMINA
.

Gli antagonisti fisiologici, specialmente l'Adrenalina, svolgono sulla muscolatura liscia azioni opposte a quelle dell'istamina, ma agiscono su recettori diversi: ciò è clinicamente importante perché una iniezione di adrenalina può salvare la vita in caso di anafilassi sistemica ed in altre condizioni in cui si verifichi una massiccia liberazione di Istamina.
  Gli inibitori della liberazione riducono la degranulazione dei mastociti scatenata da meccanismi immunitari di interazione antigene -IgE. Tra i farmaci di questa categoria abbiamo il Nedocromil e il Cromolyn.

  Gli ANTAGONISTI H1 vengono opportunamente divisi in 1° e 2° generazione; questi gruppi si distinguono sulla base degli effetti sedativi relativamente marcati di molti dei farmaci di prima generazione.
Il caratteristico effetto sedativo minore dei bloccanti H1 di seconda generazione è dovuto principalmente alla loro incompleta distribuzione nel SNC.
Gli antagonisti H1 sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale, con picchi di concentrazione ematica entro 1-2 ore; essi sono ampiamente distribuiti in tutto l'organismo ed i composti di prima generazione penetrano rapidamente nel SNC. Essi sono estesamente metabolizzati, in primo luogo dal sistema microsomiale epatico, oppure dal CYP3A4 (agenti di seconda generazione) e quindi vanno incontro ad interazioni importanti quando altri farmaci inibiscono questo sottotipo di citocromo p450.
La maggior parte di questi farmaci ha una durata d'azione di 4-6 ore dopo singola somministrazione anche se la Meclizina e altri agenti di 2°generazione sono a più lunga durata d'azione (12-24ore).

I più recenti composti sono anche molto meno liposolubili e penetrano nel SNC con difficoltà, anzi non vi giungono affatto.
L'Astemizolo, l'Idrossizina, la Loratadina, Terfenadina hanno metaboliti attivi e tra questi quelli dell'Idrossizina e Terfenadina sono disponibili come farmaci (Cetirizina e Fexofenadina).





Gli antagonisti H1 agiscono bloccando le azioni dell'Istamina per antagonismo reversibile e competitivo al recettore H1, in modo trascurabile con H2 e poco con H3. Ad esempio, la contrazione della muscolatura liscia bronchiale o Gastrointestinale indotta dall'istamina può essere totalmente bloccata dagli agenti detti, mentre gli effetti dell'istamina sul sistema cardiovascolare sono solo parzialmente bloccati, perché dovuti anche all'attivazione dei recettori H2. Gli effetti che dipendono dall'attivazione dei recettori H2 come accresciuta produzione di HCl e inibizione della liberazione di istamina dai mastociti, restano immodificati.

Gli antagonisti recettoriali H1 di prima generazione svolgono azioni non ascrivibili ad un blocco delle azioni dell'istamina, le quali dipendono probabilmente dalla somiglianza della struttura generale degli antagonisti H1 e quella dei farmaci che interagiscono con recettori colinergici, muscarinici,  -adrenergici, serotoninergici e con i siti d'azione degli anestetici locali.
  
Alcune di queste azioni hanno valore terapeutico, altre sono indesiderate.

Sedazione : l'intensità varia nell'ambito di diversi sottogruppi e da un paziente all'altro; nel caso di alcuni composti l'effetto è sufficientemente pronunciato da renderli utili come agenti che "facilitano il sonno", ma inadatti all'uso durante il giorno.               Alle dosi ordinarie i bambini manifestano occasionalmente euforia anziché sedazione; ai dosaggi molto elevati si giunge al coma, che può essere preceduto da marcata stimolazione, agitazione e anche convulsioni.

Antinausea e antiemetiche: diversi antagonisti H1 di prima generazione possiedono attività antichinesitosica, ma sono meno efficaci se l'episodio è iniziato; alcuni antagonisti H1, in modo particolare la Doxilamina, sono stati ampiamente usati in passato nel trattamento di vomito e nausea in gravidanza

Antiparkinson:  Per i loro effetti anticolinergici centrali, questi antagonisti possiedono effetti soppressivi acuti sulle sindromi Parkinson-simili che accompagnano l'uso di farmaci antipsicotici

Anticolinergiche: molti degli antagonisti di 1°generazione, specialmente quelli che appartengono ai sottogruppi delle etanolamine e etilendiammine, hanno notevoli effetti atropina simili agendo sui recettori muscarinici periferici.

Antiadrenergiche: effetti  -bloccanti possono essere dimostrati per molti antagonisti H1, specialmente quelli del gruppo delle Fenotiazine. Ciò porta ad ipotensione ortostatica in soggetti suscettibili.

Anestesia locale
: molti antagonisti H1 di prima generazione sono efficaci anestetici locali; essi bloccano i canali del sodio nelle membrane eccitabili in modo simile alla Procaina e Lidocaina. In realtà Difenidramina e Prometazina sono anche più potenti della Procaina come anestetici e vengono utilizzati occasionalmente per produrre anestesia locale in pazienti allergici agli anestetici locali convenzionali.


 
Torna ai contenuti | Torna al menu