Farmaci Antiasmatici - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > FARMACI ANTIASMATICI

L'Asma è caratterizzata da aumentata reponsività della trachea e dei bronchi a stimoli di vario tipo e da un diffuso restringimento delle vie aeree che varia di gravità spontaneamente o a seguito di terapia.
È una malattia mediata da anticorpi IgE, i quali si legano ai mastociti della mucosa delle vie aeree; in seguito ad una successiva esposizione dell'antigene, si ha interazione diretta antigene-anticorpo sulla superficie dei mastociti, la quale provoca sia la liberazione dei mediatori immagazzinati nei granuli dei mastociti, sia la liberazione di altri mediatori quali:

  • ISTAMINA

  • TRIPTASI e ALTRE PROTEASI NEUTRE

  • LEUCOTRIENI C4 e D4

  • PROSTAGLANDINE

Anche le Citochine (GM - CSF, IL-4, IL-5) sono responsabili degli aspetti tipici dell'asma, dal momento che richiamano gli Eosinofili e stimolano la produzione di IgE dai linfociti B.

Gli aspetti patologici dell'asma si manifestano con contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree, ispessimento della mucosa per infiltrazione cellulare ed edema ed addensamento di tappi di muco particolarmente spessi e viscosi nel lume delle vie aeree.
La contrazione della muscolatura liscia è facilmente antagonizzabile mentre il trattamento dell'edema e dell'infiltrazione cellulare richiede la somministrazione cronica di farmaci antinfiammatori.

I farmaci antiasmatici sono pertanto divisi in due categorie:

  • FARMACI CHE AGISCONO SULLA SINTOMATOLOGIA DELL'ASMA (a breve durata d'azione)

  • FARMACI CHE AGISCONO SUI MECCANISMI PATOGENETICI DELL'ASMA (terapia cronica).


I farmaci più efficaci nella terapia sintomatica dell'asma sono i Broncodilatatori e tra questi gli agonisti  adrenergici sono i più utilizzati, dal momento che essi aumentano il calibro delle vie aeree mediante rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale.
Vengono utilizzati anche la Teofillina (metilxantine) e gli Antimuscarinici come broncodilatatori.
I farmaci usati nella terapia cronica sono i Glucocorticoidi per via inalatoria o gli inibitori della degranulazione mastocitaria (Cromolyn).


CROMOGLICATO BISODICO E NEDOCROMIL.


Cromoglicato Nedocromil


Il Cromolyn e il Nedocromil differiscono dalla maggior parte dei farmaci antiasmatici perché sono efficaci solo a scopo profilattico; sono sali stabili ma estremamente insolubili. Se somministrati come aerosol, inibiscono in modo efficace l'asma indotta sia da antigeni che da esercizio fisico e l'uso cronico può ridurre il livello globale della reattività bronchiale.
Il Cromoglicato è poco assorbito dal tratto GI: per la terapia dell'asma deve essere somministrato localmente sottoforma di polvere o soluzione per aerosol; il Nedocromil è somministrabile sono mediante aerosol.

Meccanismo d'azione.
L'azione principale sembra essere l'alterazione dell'attività dei canali "lenti" del cloro presenti nella membrana cellulare, con inibizione dell'attivazione cellulare. Si ritiene che tale azione sia responsabile, sulle fibre nervose delle vie respiratorie, dell'inibizione della tosse, sui mastociti dell'inibizione della risposta precoce alla stimolazione antigenica e sugli eosinofili dell'inibizione della risposta tardiva.
L'effetto del Cromolyn sembra avere una specificità d'organo, dal momento che inibisce la degranulazione mastocitaria nel polmone dell'uomo, ma non a livello della cute.
Studi recenti hanno in parte smentito tale specificità, indicando che i due farmaci inibiscono anche l'attività di cellule diverse dai mastociti ed inoltre il Nedocromil inibisce la comparsa della risposta tardiva anche se somministrato dopo la degranulazione mastocitaria.

Usi Clinici.
In clinica il pretrattamento con Cromolyn blocca la broncocostrizione indotta da inalazione di antigene, esercizio fisico e da acido acetilsalicilico e protegge contro il broncospasmo provocato da diverse scorie industriali (segatura di legno, diisocianato di toluene, scorie di saldatura, cloridrato di piperazina, alcuni enzimi).
Ciò fa si che esso sia efficace se somministrato prima di uno sforzo o di una inevitabile esposizione all'allergene.
Il farmaco è anche usato per ridurre la gravità dei sintomi e l'uso di farmaci broncodilatatori nei pazienti con asma cronica, che devono assumerlo per un periodo di 4 settimane; il trattamento cronico provoca la diminuzione dell'iperreattività bronchiale per la protezione delle vie aeree dagli effetti infiammatori dei mediatori chimici dell'anafilassi.

Il Cromolyn è efficace sono quando viene depositato direttamente sulle vie aeree; in tale ottica vengono usati due vie di somministrazione: negli adulti il farmaco viene somministrato mediante dispositivi inalatori dotati di dosimetro (2-4mg 4 volte al giorno), nei bambini si somministra per aerosol in soluzione all'1%.
Per il suo scarso assorbimento, gli effetti indesiderati sono di lieve entità e limitati ai siti di deposito (irritazione gola, tosse, xerostomia, senso di costrizione toracica e affanno).

Il Nedocromil sembra dotato di una maggiore azione inibitoria sui mastociti polmonari di primati in vitro e da dato promettenti risultati in studi clinici su larga scala; sembra avere azione antiasmatica più potente di quella del Cromolyn, al pari dei Glucocorticoidi: infatti la sua aggiunta alla somministrazione "standard" di un glucocorticoide per via inalatoria, sembra migliorare il controllo dell'asma.


METILXANTINE.

I tre farmaci più importanti di questo gruppo sono:
TEOFILLINA (dal tè)
TEOBROMINA (cacao)
CAFFEINA (caffè).



La Teofillina è una 1,3-dimetil-xantina, la teobromina è una 3,7-dimetilxantina e la caffeina è una 1,3,7-trimetilxantina. La forma di teofillina più usata in terapia è l'Amminofillina, un complesso di teofillina-etilendiammina.

Sono stati proposti diversi meccanismi d'azione per questa classe di farmaci:
1. Ad alte concentrazioni inibiscono l'enzima fosfodiesterasi in vitro e dal momento che questo idrolizza i nucleotidi ciclici, tale inibizione porta ad avere alte [AMPc]INTRACELLULARE. Ciò spiegherebbe la stimolazione cardiaca e il rilasciamento della muscolatura liscia, anche se non è detto che in vivo si raggiungano concentrazioni talmente alte da provocare inibizione dell'enzima.

2. Inibizione dei recettori per l'ADENOSINA, che modulano l'attività dell'adenilato ciclasi; inoltre l'Adenosina è capace di contrarre la muscolatura liscia bronchiale isolata ed aumenta il rilascio di istamina dalle cellule presenti nel polmone. La Teofillina antagonizza questi effetti, essendo un antagonista universale a livello dei recettori per l'Adenosina.

3. Recentemente è stata proposta anche un'azione antinfiammatoria della Teofillina, che a basse dosi inibisce la risposta tardiva alla stimolazione antigenica e la cui sospensione peggiora la sintomatologia asmatica; si ha aumento dei linfociti CD4+ e CD8+ nelle biopsie bronchiali.


Farmacodinamica delle MetilXantine.
Le Metilxantine hanno effetti sul SNC, reni, muscolatura cardiaca, scheletrica e liscia: la Teofillina è più selettiva per la muscolatura liscia, la Caffeina presenta effetti marcati sul SNC.

A livello del SNC, le Metilxantine (caffeina) provocano una leggera stimolazione corticale con aumento dell'attenzione e diminuzione del senso di fatica: in individui molto sensibili la caffeina può indurre nervosismo e insonnia anche a basse dosi.
L'Aminofillina (complesso Teofillina - Etilendiamina) viene usata per l'asma e ad alte dosi induce nervosismo e tremore.

A livello del CUORE, le metilxantine hanno effetti inotropo e cronotropo positivo, dovuti probabilmente all'aumento del rilascio di catecolamine, dovuto a sua volta all'inibizione dei recettori presinaptici per l' Adenosina.
A concentrazioni alte esse fanno aumentare l'ingresso di calcio mediante l'aumento dell'AMPc per inibizione della fosfodiesterasi, mentre a concentrazioni ancora più elevate si ha una diminuzione del sequestro del calcio da parte del RS.
Il risultato è tachicardia ed aumento della gittata cardiaca; Queste sostanze inoltre rilasciano la muscolatura liscia vascolare, ma non quella dei vasi cerebrali, di cui invece provocano costrizione.
Solitamente aumentano lievemente le resistenze vascolari periferiche e la PA, mediante il rilascio di catecolamine.Le Metilxantine diminuiscono anche la viscosità ematica e possono migliorare il flusso ematico.

A livello del tratto GI esse stimolano la secrezione acida gastrica e degli enzimi digestivi; a livello RENALE sono diuretici deboli, non efficaci terapeuticamente, probabilmente per aumento della filtrazione glomerulare e riduzione del riassorbimento di sodio.
La BRONCODILATAZIONE indotta dalle Metilxantine è la principale azione terapeutica, anche se gli effetti collaterali, specialmente a carico del SNC, possono farne limitare il dosaggio.
A livello della muscolatura scheletrica esse potenziano la contrattilità e antagonizzano la fatica del Diaframma in pazienti con Broncopneumopatia cronica ostruttiva (Teofillina in particolare).

Uso clinico.
La TEOFILLINA è il broncodilatatore più efficace ed ha un buon effetto nell'alleviare l'ostruzione delle vie aeree nell'asma acuta; è poco solubile in acqua e per questo viene somministrata attraverso due sali: l'Aminofillina (contiene l'86% di Teofillina pura) e l'Oxtrifillina (ne contiene il 64%).
Le preparazioni sono in genere ben assorbite dal tratto GI, l'assorbimento non è limitato dalla presenza di cibo.
La Teofillina dovrebbe essere somministrata sotto monitoraggio per avere sempre a portata di mano le sue concentrazioni plasmatiche: essa ha effetti terapeutici tra 5 e 20 mg/litro, che diventano tossici già a 15mg/L (anoressia, nausea, vomito, cefalea ed ansietà) e a 40mg/L possono anche portare a convulsioni ed aritmie, oltre che ad effetti GI e neurologici.

Il Volume di distribuzione è proporzionale al peso corporeo ed è in media di 0,5L/Kg; la Clearance varia ampiamente tra i soggetti e dipende anche dal metabolismo epatico: una buona funzionalità epatica è richiesta per non avere dosi tossiche del farmaco.
L'induzione degli enzimi epatici provocata dal fumo può fare aumentare la Clearance plasmatica e provocare concentrazioni inadeguate di farmaco.
La Teofillina è efficace se somministrata per os: migliora il controllo dell'asma a lunga scadenza se somministrata come sola terapia di mantenimento o se associata a glicocorticoidi per via inalatoria. È poco costosa, ma provoca spesso spiacevoli effetti collaterali minori, soprattutto insonnia, ma anche grave tossicità e morte in caso di sovradosaggio.
Il dosaggio ottimale è di 3-4mg/kg ogni 6 ore; sono disponibili anche preparazioni a lento rilascio che mantengono livelli plasmatici terapeutici del farmaco anche per 12 ore.


FARMACI SIMPATICOMIMETICI.
I farmaci simpaticomimetici più utilizzati nel trattamento dell'asma comprendono:

  • ADRENALINA

  • EFEDRINA

  • ISOPRENALINA

  • FARMACI beta 2- SELETTIVI.

In particolare tali farmaci rilasciano la muscolatura liscia delle vie aeree superiori, inibiscono la liberazione dei mastociti di sostanze broncocostrittrici, possono far aumentare il trasporto mucociliare mediante attività ciliare o agendo sulla composizione delle secrezioni mucose.
I farmaci  beta-agonisti stimolano l'adenilato ciclasi e catalizzano la produzione di AMPc nei tessuti delle vie aeree.
L'azione principale pertanto è costituita dal rilasciamento della muscolatura liscia con conseguente broncodilatazione.
La stimolazione dei recettori beta- 2 porta a tale effetto, inibisce la liberazione di mediatori e come effetto tossico, provoca tremore della muscolatura scheletrica.

L'Adrenalina è un broncodilatatore ad azione rapida se somministrato per via s.c. o mediante bomboletta pressurizzata; la massima broncodilatazione è ottenuta dopo 15 minuti e l'effetto si mantiene per 60-90minuti.
Dal momento che agisce sui recettori beta-1 e  beta-2, può dare pericolosi effetti collaterali quali tachicardia, aritmie e peggioramento dell'angina pectoris.





L'Efedrina ha una maggiore durata d'azione, è attiva per via orale, ma ha maggiori effetti sul SNC ed efficacia minore e per questo oggi è poco impiegata nell'asma.
L'Isoprenalina è un potente broncodilatatore e quando inalato mediante microaerosol provoca broncodilatazione entro 5 minuti e la sua azione si protrae per 60-90'.
Alte dosi possono dare aritmie cardiache e anche mortalità e per questo occorre prestare attenzione.

I farmaci agonisti adrenergici beta- 2 selettivi sono attualmente quelli più impiegati nel trattamento dell'asma: sono efficaci dopo somministrazione per via orale, hanno lunga durata d'azione e un buon grado di selettività per il recettore beta- 2.
I principali sono il Metaproterenolo, Albuterolo, Terbutalina, Bitolterolo.
Se somministrati per inalazione, provocano broncodilatazione equivalente a quella della Isoprenalina, con un max effetto entro 30' che persiste per 3-4 ore.
L'Albuterolo, Metaproterenolo, Terbutalina sono anche disponibili in compresse (una, 2-3 volte al giorno): i principali effetti collaterali sono tremore della muscolatura scheletrica, nervosismo, debolezza occasionale.
Solo la Terbutalina è disponibile oggi per iniezione s.c. , mentre l'Albuterolo è disponibile anche per uso i.m. ed e.v. .

Oggi sono stati registrati due nuovi farmaci, Il Salmeterolo e il Formoterolo, sviluppati per ottenere una più lunga durata d'azione (>12 ore).
Entrambi sono 2 agonisti molto potenti e la loro lunga durata d'azione può essere dovuta alla loro liposolubilità piuttosto che alla resistenza alla inattivazione metabolica.
La liposolubilità è molto elevata e permette loro di dissolversi in elevate concentrazioni nella membrana della cellula muscolare liscia: una volta dissolti essi agiscono da "deposito a lento rilascio" che fornisce il p.a. agli adiacenti recettori per un periodo di tempo prolungato.

In genere gli agonisti 2 adrenergici sono broncodilatatori sicuri ed efficaci quando vengono somministrati a dosi che evitano effetti collaterali sistemici.
I rischi maggiori vengono dai farmaci che non hanno una selettività 2 e che quindi possono indurre aritmie da stimolazione 1 adrenergica; inoltre gli idrocarburi fluorurati presenti nei propellenti al freon degli aerosol possono indurre ipossiemia e aritmie.


ANTAGONISTI MUSCARINICI.

Essi inibiscono competitivamente l'effetto dell'Acetilcolina sui recettori muscarinici: nelle vie respiratorie l'acetilcolina è liberata dalle terminazioni efferenti dei nervi vaghi e gli antagonisti muscarinici possono bloccare efficacemente la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree e l'aumento di secrezione del muco indotti dall'attività vagale.
Tale selettività ne spiega la loro utilità come strumento di indagine per studiare il ruolo delle vie parasimpatiche, ma ne limita l'utilità nella prevenzione del broncospasmo.

L'Atropina, sottoforma di solfato, è il prototipo di questa classe di farmaci, e provoca broncodilatazione a dosi più basse di quelle richieste per aumento della frequenza cardiaca.



L'aerosol di solfato di Atropina provoca un aumento del calibro basale delle vie aeree equivalente a quello raggiunto dai -agonisti e l'effetto persiste per 5 ore.
Particelle dell'aerosol depositatesi nella bocca provocano secchezza delle fauci, mentre effetti sfavorevoli dovuti all'assorbimento sistemico comprendono ritenzione urinaria, tachicardia e perdita dell'accomodazione e agitazione.

Il Bromuro di Ipratropio è un derivato ammonico quaternario dell'Atropina, più selettivo, che permette di far arrivare ai recettori muscarinici delle vie aeree alte dosi di farmaco senza che il composto, poco assorbito, raggiunga il SNC in quantità apprezzabili.




Il grado di broncodilatazione e l'inibizione della broncocostrizione provocati sono di elevato valore clinico ed inoltre i farmaci antimuscarinici possono essere utili in pazienti che non tollerano l'inalazione di farmaci -agonisti.
Mentre questi sono leggermente più potenti degli antimuscarinici nell'antagonizzare il broncospasmo asmatico, sono ugualmente o meno potenti di essi nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva.


GLUCOCORTICOIDI
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Questi farmaci non rilasciano la muscolatura liscia bronchiale delle vie aeree per azione diretta, ma possono provocare riduzione della reattività bronchiale, notevole aumento del calibro delle vie aeree e riduzione della frequenza delle riacutizzazioni di asma se somministrati a pazienti asmatici per lungo tempo.
Il loro effetto può essere dovuto in parte al potenziamento degli effetti dei  -agonisti, ma la loro azione principale è quella di inibire la componente eosinofila dell'infiammazione a livello della mucosa delle vie respiratorie.

A causa dei gravi effetti collaterali dovuti alla terapia cronica, la somministrazione di glicocorticoidi per via orale e parenterale è riservata a pazienti con asma grave che richiedano una terapia complessa: si inizia con una dose di 30-60mg di Prednisone al giorno per via orale o con una dose di 1mg/kg di Metilprednisone per via e.v. ogni 6 ore.
A pazienti con terapia lieve si somministrano glicocorticoidi per aerosol.
Dal momento che la secrezione dei glicocorticoidi segue un ritmo circadiano, è bene somministrarli al mattino presto, in quanto vi è il picco della concentrazione endogena di ACTH; per la prevenzione dell'asma notturna, si somministrano per os nel tardo pomeriggio.
L'introduzione di Glicocorticoidi liposolubili come Beclometasone, Fluticasone, Budesonide, Flunisolide, costituisce una terapia efficace per far arrivare i glucocorticoidi alle vie aeree con il minimo assorbimento sistemico.
La somministrazione cronica di glucocorticoidi per via inalatoria riduce la reattività bronchiale, effetto che si manifesta dopo 2-4 settimane di terapia e che è dose-dipendente.
Per raggiungere la massima diminuzione possono essere necessari 9-12 mesi.


INIBITORI DEI LEUCOTRIENI.
I Leucotrieni sono coinvolti in molti processi infiammatori e nell'anafilassi: essi derivano dall'azione della 5-lipossigenasi sull'acido arachidonico e sono sintetizzate da numerose cellule infiammatorie delle vie respiratorie (eosinofili, basofili, macrofagi).
Il Leucotriene B4 è un potente chemiotattico per i neutrofili e LTC4 e LTD4 svolgono molti effetti che si hanno nell'asma come broncocostrizione, aumentata reattività bronchiale, edema della mucosa e ipersecrezione mucosa.
Le strategie terapeutiche per bloccare l'azione dei Leucotrieni eseguite sono:
1. Inibizione della 5-lipossigenasi prevenendo la sintesi dei Leucotrieni (Zileuton)
2. Inibizione del legame dell' LTD4 al proprio recettore prevenendone (Zafirlukast).




Entrambi i farmaci vengono somministrati per os e sono efficaci in pazienti ambulatoriali in terapia cronica.
Il Montelukast (10mg/die) sembra avere a lungo termine una efficacia superiore al 2 stimolante Salmeterolo nel prevenire la broncocostrizione da esercizio; viene assunto 1 volta al giorno e come azioni sfavorevoli, non attribuibili al 100% al farmaco, si ha eosinofilia, eruzione vascolitica, complicazioni cardiache e neuropatia.
Lo Zafirlukast (20mg/2 volte al giorno) viene metabolizzato dal citocromo p450 2C9; azioni sfavorevoli sono cefalea, disturbi GI, aumento delle transaminasi sieriche.

Studi recenti hanno dimostrato un'importante ruolo dei Leucotrieni nell'asma indotto dall'acido acetilsalicilico.
È noto che il 5-10% degli asmatici sono particolarmente sensibili all'acido acetilsalicilico, per cui la somministrazione di una dose anche molto piccola provoca notevole broncocostrizione e sintomi di rilascio sistemico di istamina, come vasodilatazione cutanea al volto e crampi addominali.
Si ritiene che l'azione dell'acido acetilsalicilico sia dovuta all'inibizione della Ciclossigenasi, con conseguente aumento del metabolismo dell'acido arachidonico attraverso la via dei Leucotrieni.


ALTRI FARMACI.
La muscolatura liscia delle vie aeree è rilasciata efficacemente dall'ossido di azoto (NO), farmaco notevolmente lipofilo che provoca vasodilatazione polmonare e rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree.
Il Cromakalim è un farmaco in via di sperimentazione dotato di azione vasodilatatoria considerata dovuta in parte al blocco -adrenergico e a iperpolarizzazione diretta di cellule muscolari lisce per attivazione dei canali del calcio.

Un approccio del tutto nuovo alla terapia dell'asma sfrutta i traguardi conseguiti dalla biologia molecolare con la neutralizzazione dell'anticorpo IgE.
Tra i vari anticorpi monoclonali contro l'IgE, ne è stato selezionato uno che sembrava essere indirizzato contro la porzione dell'IgE che si lega al proprio recettore sui mastociti e altre cellule infiammatorie.
Tale anticorpo anti- IgE inibisce il legame sui mastociti, ma non attiva le IgE già legate alle cellule e, pertanto, non provoca degranulazione mastocitaria.
È stato evidenziato che una somministrazione per 10 settimane diminuisce le IgE plasmatiche a livelli non rilevabili e riduce l'intensità della risposta broncospastica sia precoce che tardiva alla stimolazione antigenica.

 
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