Farmaci Antidepressivi - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > FARMACI ANTIDEPRESSIVI

La depressione è uno dei disturbi psichiatrici più comuni: circa il 5-6% della popolazione è depressa e si valuta che il 10% può diventarlo nel corso della vita.
Una classificazione che si basa sulla presunta origine della depressione è la seguente:
"   Depressione "Reattiva" o "secondaria": come risposta a stimoli reali (disgrazia, malattia…)
"   Depressione "Endogena" : intesa come disordine biochimico geneticamente determinato che si manifesta con incapacità a resistere alle situazioni di stress
"   Depressione "associata" con un disturbo affettivo bipolare (maniaco - depressivo).

Tutti i farmaci antidepressivi attualmente disponibili esplicano le loro azioni principali sui meccanismi di deposito, metabolismo e ricaptazione della Serotonina o della Noradrenalina o di entrambe.
I farmaci antidepressivi attualmente in uso possono essere divisi in varie classi:


TRICICLICI

ETEROCICLICI

INIBITORI RICAPTAZIONE DI SEROTONINA 5-HT

INIBITORI DELLE MONOAMINOOSSIDASI
(MAO)

 

IMIPRAMINA

AMOXAPINA

FLUOXETINA

FENELZINA

AMITRIPTALINA

BUPROPIONE

PAROXETINA

TRANILCIPROMINA

DOXEPINA

MIRTAZAPINA

SERTRALINA

MOCLEMIDE

DESIPRAMINA

VENLAFAXINA

CLORIMIPRAMINA

NEFAZODONE

NORTRIPTALINA

MAPROTILINA

 

TRAZODONE

Farmaci Triciclici.
  

L'assorbimento della maggior parte dei triciclici è incompleto e si verifica un significativo metabolismo epatico di primo passaggio.
I Volumi di distribuzioni  tendono ad essere molto elevati, per il notevole legame alle proteine e la relativa alta liposolubilità.
Il metabolismo avviene mediante due vie:

  • Trasformazione del nucleo triciclico, mediante ossidrilazione di uno degli anelli e coniugazione con acido glucuronico.

  • Modifiche alla catena alifatica laterale, mediante de - metilazione all' N.; la monodemetilazione di ammine 3° porta a metaboliti attivi quali la Desipramina, disponibili anch'essi come farmaci.


I triciclici bloccano il processo di ricaptazione delle AMINE (noradrenalina e/o serotonina) provocando cosi interruzione della neurotrasmissione aminergica; una tale azione permette una permanenza più lunga del NT a livello del sito recettoriale.  
Gli antidepressivi triciclici mostrano diversi gradi di selettività per il processo di ricaptazione per la noradrenalina e per la serotonina:

  • Mostrano tutti un effetto sedativo da moderato ad elevato (eccetto la Desipramina e la Protriptilina, molto basso)

  • Il blocco per la pompa amminica per la serotonina è elevato per L'Imipramina, la Clorimipramina, la Amitriptilina ,moderato per la Doxepina, è basso per la Desipramina

  • Il blocco per la pompa amminica per la noradrenalina è elevato invece per la Desipramina e la Clorimipramina, moderato per l'Imipramina e basso per la Doxepina e Amitriptilina.

  • Il blocco per la pompa amminica per la dopamina è in genere basso o vicino allo 0.


Un Sovradosaggio è estremamente pericoloso ed i pazienti depressi sono più di altri portati al suicidio; per tale motivo si consigliano dosi inferiori a 1,25g o 50 compresse da 25mg, senza ripetibilità.

Gli iperdosaggi sono frequenti e costituiscono un'emergenza grave: i sintomi principali comprendono:

  • COMA CON SHOCK e può comparire anche ACIDOSI METABOLICA

  • DEPRESSIONE RESPIRATORIA con tendenza all'apnea improvvisa

  • AGITAZIONE O DELIRIO

  • IRRITABILITA' NEUROMUSCOLARE E CONVULSIONI

  • IPERPIRESSIA

  • PARALISI VESCICALE E INTESTINALE

  • GRANDE VARIETA' DI MANIFESTAZIONI CARDIACHE (disturbi alla conduzione e aritmia).


Il trattamento di quest'ultimi sintomi è difficile: sono stati usati con successo la Lidocaina, il Propranololo, la Fenitoina; il NaHCO3 si è dimostrato utile in soluzione e.v. nel revertire il blocco della conduzione e insieme con il KCl viene anche usato per ripristinare l'equilibrio acido base o per correggere un'ipopotassiemia.


Farmaci Eterociclici.
Hanno una farmacocinetica simile a quella dei triciclici: essi tendono ad avere una biodisponibilità variabile, un alto legame proteico, ampi e variabili VD e forse metaboliti attivi.
Il Trazodone e la Venlafaxina hanno la più breve emivita, che comporta l'impiego di dosi suddivise durante il giorno all'inizio del trattamento, mentre in fasi successive è possibile usare una dose singola giornaliera.

Alcuni degli antidepressivi di 2° generazione hanno un meccanismo d'azione simile a tutti gli altri (blocco della neurotrasmissione aminergica), mentre altri presentano effetti minimi e trascurabili sul metabolismo e sulla ricaptazione.
Il Trazodone, il Nefazodone e la Mirtazapina si differenziano in quanto nel loro meccanismo d'azione può assumere una certa rilevanza l'antagonismo dei sottotipi recettoriali 5-HT2A e 5-HT2C ; inoltre la Mirtazapina antagonizza anche i recettori  2.
Il Bupropione dopo somministrazione prolungata può modificare la produzione di noradrenalina.

L'Amoxapina è un metabolita del farmaco antipsicotico Loxapina e mantiene parte della sua azione antipsicotica  e della sua azione di antagonista dopaminergico: come risultato di quest'ultima azione può causare parkinsonismo, acatisia e per tale motivo non viene considerato un farmaco utile in pazienti psicotici con depressione.
La Maprotilina è molto simile alla Desipramina e ha un minor numero di azioni sedative e antimuscariniche; il Trazodone ha efficacia imprevedibile nella depressione, ma se associato ad inibitori della MAO (che interferiscono con il sonno), si è dimostrato essere un buon ipnotico.

Sovradosaggi di farmaci Eterociclici nella norma possono creare solo problemi di lieve entità che possono essere controllati con semplici interventi di sostegno.
Fanno eccezione la Amoxapina, che causa una grave neurotossicità e convulsioni difficili da controllare e la Maprotilina, che crea convulsioni e anche casi di cardiotossicità.

Inibitori selettivi della ricaptazione della Serotonina (SSRI)

La Fluoxetina è ben assorbita e le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco entro 4-8 ore; il suo metabolita Norfluoxetina ha un'emivita di 7-9 giorni;  la Fluoxetina inibisce diversi enzimi metabolizzanti e ciò comporta numerose interazioni con altri depressivi come pure con altri farmaci.
La Sertralina e la Paroxetina hanno profili farmacocinetici simili ai triciclici.

  La Fluoxetina è stato il primo farmaco nell'uso clinico; gli altri due si differenziano da essa per la minor emivita e nella differente potenza nell'inibire specifici isoenzimi del citocromo p450.
Questa classe di farmaci presenta minori effetti tossici rispetto gli altri antidepressivi e per questo vengono molto accettati dai pazienti, sebbene presentino nuovi effetti collaterali quali nausea, vomito, diminuzione della libido e riduzione della funzione sessuale.
  Un'interazione farmacodinamica che si può avere è quella tra Fluoxetina e un inibitore della MAO: un contemporaneo aumento di monoamine e una mancata ricaptazione di esse può portare ad un aumento delle [serotonina] negli spazi sinaptici e dare origine ad una "sindrome serotoninergica", che si manifesta con ipertermia, rigidità muscolare, rapidi mutamenti dello stato mentale e nei segni vitali.
  
  Solo alcuni casi letali si sono verificati in episodi di sovradosaggio e la probabilità di mortalità è estremamente bassa; è possibile solo un trattamento di supporto, poiché l'alto VD non permette l'eliminazione del farmaco mediante dialisi.


Inibitori delle MAO.

Essi possono essere classificati come Idrazidi contenenti un gruppo C-N-N (Fenelzina) o non Idrazidi e quindi sprovvisti di tale raggruppamento (Tranilcipromina).
Gli inibitori delle MAO sono rapidamente assorbiti dal tratto GI; la Fenelzina viene acetilata nel fegato e mostra differenze nell'eliminazione a seconda delle caratteristiche fenotipiche di acetilazione del soggetto.
  L'inibizione delle MAO persiste anche quando gli inibitori non selettivi non sono più rintracciabili nel plasma: l'effetto persiste da 7 giorni (Tranilcipromina) a 2-3 settimane (Fenelzina) dopo la sospensione del farmaco.

  Gli inibitori delle MAO bloccano una via catabolica principale dei NT aminergici:  ciò permette che una quantità maggiore di ammine si accumuli nel sito di deposito presinaptico e che quindi più ammine vengano liberate.
La Fenelzina sembra che si combini irreversibilmente con l'enzima, mentre la Tranilcipromina possiede un effetto prolungato anche se non è legata irreversibilmente all'enzima.
Sono inibitori non selettivi, in quanto inibiscono sia la MAO - A che la MAO - B, ma tuttavia il Moclobemide, un nuovo inibitore a breve durata d'azione, è capace di inibire selettivamente la MAO A.

La MAO A è un enzima coinvolto nel metabolismo della Noradrenalina, Serotonina e Tiramina: nella depressione, che coinvolge le sinapsi noradrenergiche e Serotoninergiche, pertanto il blocco di tale enzima risulta efficace.
Tuttavia il suo blocco può provocare un accumulo di Tiramina e una perdita del metabolismo di primo passaggio che agisce da protezione alla Tiramina presente nei cibi e una sua alta concentrazione può comportare un rischio alto di crisi ipertensive.

Le intossicazioni con inibitori delle MAO sono rare: agitazione, delirio e eccitabilità neuromuscolari sono seguite da "ottundimento" della coscienza, convulsione, shock ed ipertermia.
Si richiede solo un trattamento di sostegno con , ad esempio, fenotiazine sedative con azione bloccante  -adrenergica (Clorpromazina).

  
  
Indicazioni cliniche degli antidepressivi.
La indicazione principale di questi farmaci è costituita dal trattamento della depressione, ma vi possono essere anche altri usi:

  • Depressione:   utili negli episodi depressivi maggiori, diagnosticati tenendo conto più sulla qualità che sulla gravità; tali disturbi, all'inizio erano chiamati "endogeni" o "vegetativi" riferendosi ai caratteristici disturbi nei principali ritmi dell'organismo, come quelli riguardanti sonno, fame, appetito, stimoli sessuali e attività motoria.


  • Attacchi di panico :l'Imipramina ha un effetto benevolo in questi episodi di ansia, anche se ad essa sono da preferire gli inibitori delle MAO e le Benzodiazepine, in quanto meglio tollerati e con effetti clinici che si riscontrano molto rapidamente.


  • Disturbi ossessivo-compulsivi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della 5-HT hanno avuto un grande successo nel trattamento di questi disturbi (Fluoxetina), anche se la Clorimipramina, un inibitore selettivo sia della NA che della 5-HT è più potente.


  • Dolore cronico: I triciclici sono utili nel trattamento del dolore cronico di diagnosi spesso indefinita, ed è possibile che essi agiscano direttamente nelle vie del dolore, meglio in associazione con Fenotiazine. Non è chiaro se il dolore costituisce un equivalente della depressione o se i pazienti diventino depressi in seguito all'insulto dolorifico.


  • Altro: indicazioni meno frequenti e documentate includono disturbi dell'alimentazione (bulimia) e catalessia associata con narcolessia, attacchi di panico, fobia per la scuola, nonché le carenze di attenzione per il bambino.



  
  Interazioni con altri farmaci.
Gli effetti sedativi possono sommarsi a quelli di altri farmaci (alcool); gli inibitori delle MAO, accrescendo i depositi di catecolamine, sensibilizzano i pazienti nei confronti dei simpaticomimetici che agiscono per via indiretta (es. Tiramina) o di quelli somministrati in terapia (es. Dietilpropione, Fenilpropalamina…).
  Tale sensibilizzazione può causare stati ipertensivi pericolosi (sindrome Serotoninergica).

Le più frequenti interazioni farmacocinetiche avvengono tra le Paroxetina e la Fluoxetina, due potenti inibitori del citocromo p450-2D6 e quei pochi farmaci il cui metabolismo è strettamente dipendente da tali enzimi (es. Desipramina, Nortriptilina…).
L'inibizione del citocromo p450 3A4 può avvenire allorquando si utilizzano dosi elevate di Nefazodone e Fluvoxamina, che bloccano il metabolismo di farmaci largamente utilizzati (es. Cisapride).
  Dal momento che un'aumentata concentrazione plasmatica di tali farmaci induce aritmie spesso fatali, l'associazione tra Nefazodone e Fluvoxamina con tali farmaci è controindicata del tutto.

  Effetti sfavorevoli.
Gli effetti più comuni riscontrabili con tutti gli antidepressivi sono la Sonnolenza, tremori, insonnia, confusione, ipotensione, convulsioni, aumento di peso, disturbi sessuali, nausea, ansia, agitazione.






 
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