Farmaci antiinfiammatori - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > ANTIINFIAMMATORI

L'Infiammazione viene comunemente divisa in 3 fasi:
1)   Infiammazione acuta
2)  Risposta immune
3)   Infiammazione cronica.

L'Infiammazione acuta rappresenta la forma iniziale di risposta al danno tessutale ed è mediata dal rilascio di Autacoidi e generalmente precede lo sviluppo della risposta immune.

La Risposta immune avviene quando le cellule del sistema immunocompetente vengono attivate in risposta ad organismi estranei o a sostanze antigeniche liberate durante la fase acuta o cronica della risposta infiammatoria : il risultato della risposta immune può essere benevolo (se risulta nella fagocitosi e neutralizzazione dell'organismo invasore) o deleterio, se sfocia in un processo infiammatorio cronico.

Il Processo infiammatorio cronico determina il rilasciamento di un gran numero di mediatori che hanno un ruolo relativamente minore nella fase acuta della risposta.

Il processo di FLOGOSI è una reazione vascolare e cellulare al danno tissutale che porta alla formazione di un essudato, ricco di sostanze proteiche, con finalità di contrastare nella zona colpita, l'agente lesivo.
Il processo flogistico è caratterizzato da 4 segni cardinali: Rubor, Tumor, Calor, Dolor che stanno ad indicare che l'area infiammata è arrossata, rigonfia, più calda rispetto agli altri tessuti circostanti, ed è causa di dolore.
Nell'infiammazione si ha una vasodilatazione in modo da consentire una maggiore irrorazione della parte colpita: la maggiore quantità di sangue in un organo è denominata Iperemia ed è per questa ragione che la parte infiammata è arrossata.
  La pelle, che normalmente è più fredda del sangue arterioso, diventa più calda per l'aumentato flusso ematico.
La caratteristica più importante è la formazione di Essudato, che consiste nella comparsa dell'edema e fuoriuscita di liquido per perdita delle proteine dai capillari ( pressione oncotica plasmatica) e aumento delle proteine interstiziali (  pressione oncotica tissutale).
  L'essudato presenta una certa viscosità ematica che rallenta il flusso; intanto nel tessuto infiammato una serie di fattori come la perdita di parti plasmatiche, rilascio di mediatori, attiva un processo di chemiotassi che richiama i Leucociti per diapedesi.

  Il danno cellulare che è associato all'infiammazione agisce a livello di membrana provocando la liberazione degli enzimi lisosomiali da parte dei leucociti e in seguito viene liberato anche acido arachidonico dai fosfolipidi in cui è presente esterificato e da esso vengono prodotti composti chiamati Eicosanoidi.
  Tra questi le Prostaglandine possiedono numerosi effetti sui vasi sanguigni, sulle terminazioni nervose e sulle cellule coinvolte nel processo infiammatorio; i Leucotrieni hanno un potente effetto chemiotattico sugli eosinofili, neutrofili e macrofagi e sono anche dei potenti broncocostrittori e determinano modificazioni della permeabilità vasale.

EICOSANOIDI

  Gli Eicosanoidi sono prodotti di ossigenazione degli acidi grassi poliinsaturi a lunga catena.
L'Acido arachidonico è il più abbondante e probabilmente il più importante dei precursori dei essi: è un acido grasso a 20 atomi di carbonio con 4 doppi legami.
  Condizione affinché possa avvenire la sintesi degli eicosanoidi, è che l'acido arachidonico venga liberato o mobilizzato dai fosfolipidi di membrana attraverso una o più lipasi del tipo della Fosfolipasi A2, di cui ne esistono almeno 3 tipi:

  • PLA2 cardiaca : non richiede calcio

  • PLA2 citosolica e secretoria: richiedono calcio e sono maggiormente coinvolte nella liberazione dell'acido arachidonico.


Dopo la sua mobilitazione, l'acido arachidonico è ossigenato attraverso quattro percorsi biochimici separati:

  • COX

  • LIPOSSIGENASI

  • P450 EPOSSIGENASI

  • VIA DEGLI ISOPROSTANI.

A determinare il tipo di eicosanoide prodotto entra in gioco una serie di fattori quali la specie, il tipo di cellula e il suo particolare fenotipo, il modo in cui la cellula viene stimolata e anche la natura dell'acido grasso poli-insaturo precursore esterificato in fosfolipidi di membrana.





Sintesi Eicosanoidi mediante la via della COX.
 Sono stati identificati due isoenzimi della ciclossigenasi distinti ma correlati, che convertono l'acido arachidonico in endoperossidi o prostaglandine.
1) La COX - 1 è espressa costitutivamente ed è sempre presente; è ampiamente distribuita e svolge funzioni di housekeeping, quali ad esempio la citoprotezione gastrica. In seguito a stimolazione umorale, si ottiene un aumento dell'enzima da 2 a 4 volte.

2) La COX - 2 è inducibile, ovvero la sua espressione varia marcatamente in relazione al tipo di stimolo; è un "gene di risposta immediata" nelle cellule infiammatorie ed immunologiche e si esprime principalmente in risposta a fattori di crescita, promotori tumorali e citochine.

Sia la Cox-1 che la Cox-1 sono importanti perché sono il bersaglio dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)che attraverso questa azione esercitano la loro azione terapeutica: in particolare:

  • L'Indometacina e il Sulindac agiscono principalmente attraverso la Cox-1

  • Il Meclofenamato e l'Ibuprofene agiscono su entrambi in maniera equipotente.

  • Il metabolita attivo del Nabumetone agisce di preferenza sulla Cox-2.

Farmaci steroidei come il Desametasone possono inibire l'espressione del gene della Cox-2.

 
Entrambe le ciclossigenasi promuovono la captazione di due molecole di ossigeno, attraverso la ciclizzazione dell'acido arachidonico, con la formazione di un idroperossido (PGG2) che viene poi rapidamente modificato dall'attività perossidasica dell'enzima COX, portando all'addizione di un gruppo 15-OH che è essenziale per l'attività biologica (PGH2).
La PGH2 in seguito produce le Prostaglandine , il Trombossano e la Prostaciclina attraverso vie metaboliche separate.

  Le Prostaglandine differiscono tra loro a seconda dei sostituenti sul ciclopentano (PGE e PGF) e del numero dei doppi legami nelle catene laterali (ad esempio: PGE1 e PGE2).
  La Prostaciclina PGI2 è sintetizzata principalmente dall'endotelio vascolare ed è un potente vasodilatatore ed inibitore dell'aggregazione piastrinica, mentre al contrario il Trombossano (TXA2) provoca aggregazione piastrinica e vasocostrizione.

Le Prostaglandine in particolare fanno parte dell'evento flogistico e sono uno degli elementi che compaiono quando esso è evidente: sono delle amine biogene che agiscono su vari tessuti:

  • A LIVELLO INTESTINALE: aumentano le secrezioni con conseguente diarrea

  • A LIVELLO GASTRICO: inibiscono la secrezione acida gastrica e vengono pertanto usate come agenti anti ulcera; favoriscono anche la formazione di muco protettivo.


  • A LIVELLO BRONCHIALE: la PGE2 provoca aumento dell'AMPc e quindi rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale, la PGF2 provoca aumento di GMPc e quindi contrazione.


  • A LIVELLO UTERINO: le PGE2 hanno effetto contratturante, ma solo in gravidanza, altrimenti hanno azione rilasciante con vasodilatazione; le PGF2 sono utilizzate per l'aborto in quanto hanno azione contratturante sull'utero.


Sintesi Eicosanoidi mediante la Lipossigenasi
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Il metabolismo dell'acido arachidonico da parte delle Lipossigenasi porta alla formazione di Leucotrieni, sintetizzati soprattutto dalla 5-lipossigenasi.
Questi eicosanoidi sono presenti nelle cellule infiammatorie e la loro via metabolica è associata all'asma e allo shock anafilattico.
La stimolazione di queste cellule causa l'aumento dei livelli di Ca2+ intracellulare, la liberazione di Arachidonato e l'incorporazione di ossigeno da parte della Lipossigenasi con la formazione di un epossido stabile, il Leucotriene A4 (LTA4).
  Questo intermedio è convertito nel di-idrossi leucotriene LTB4 oppure è coniugato con il glutatione a formare il LTC4, che può subire degradazione sequenziale della molecola di glutatione formando l' LTD4.
In particolare l' LTC4 e l' LTD4 sono potenti broncocostrittori e sono ora identificati come i principali costituenti della Sostanza ad azione lenta dell'anafilassi (SRS - A) , che viene secreta nell'asma e nell'anafilassi.
  Altro gruppo di prodotti della 5-lipossigenasi sono le LIPOSSINE A e B, di incerti ruoli biologici.

Meccanismi d'azione degli Eicosanoidi.
Gli Eicosanoidi agiscono interagendo con recettori presenti sulla superficie cellulare, che sono accoppiati a proteine G.
  Il legame della PGI2, PGE1, PGD1 con i loro recettori piastrinici inibisce l'aggregazione piastrinica attraverso il legame con i recettori che attivano l'adenilato ciclasi: ciò porta ad un   AMPc intracellulare che a sua volta attiva specifiche proteine chinasi che fosforilano proteine intracellulari con funzione di pompe per il calcio portando ad una diminuzione di questo all'interno.
  Al contrario il legame del TXA2 a specifici recettori piastrinici attiva il metabolismo del fosfatidilinositolo, portando alla formazione di IP3, il quale causa mobilitazione dei depositi di Ca2+ ed un incremento del calcio libero intracellulare.
Anche l' LTB4 induce liberazione di IP3 e provoca la degranulazione e la produzione di anione superossido nei leucociti polimorfonucleati.
  C'è da dire che il TXA2 è un mitogeno per la muscolatura liscia e tale effetto è potenziato dall'esposizione delle cellule della muscolatura liscia al testosterone.
Inoltre essa è anche un sostanza potente vasocostrittrice e favorisce l'aggregazione piastrinica in modo rilevante: le piastrine la liberano durante l'attivazione e l'aggregazione, suggerendo che gli eventi trombotici quali infarto del miocardio possono indurre la liberazione di TXA2.


 Azione Farmacologica.
Ci sono due categorie di farmaci antinfiammatori, che si differenziano soprattutto per il bersaglio diverso:

  • CORTICOSTEROIDI: bloccano il processo flogistico a monte, inibendo la fosfolipasi e non dando disponibilità di acido arachidonico

  • FANS: interrompono solo la via della COX e pertanto l'acido arachidonico sarà sempre presente e disponibile per le Lipossigenasi, che daranno a loro volta i Leucotrieni.


 
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