Farmaci del sistema Gastrointestinale - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > FARMACI GASTROINTESTINALI

ANTIACIDI


Gli antiacidi gastrici sono basi deboli che reagiscono con l'acido cloridrico dello stomaco formando un sale ed acqua, riducendo cosi l'acidità gastrica e, dal momento che la pepsina è inattivata in soluzioni aventi pH>4, l'attività peptica.
Gli antiacidi proteggono la mucosa mediante la stimolazione della produzione di prostaglandine o neutralizzando sostanze nocive non identificate.
La maggior parte degli antiacidi in uso corrente hanno come loro costituente principale l'Idrossido di Magnesio o Idrossido di Alluminio da soli o in associazione tra loro, ed occasionalmente in associazione con bicarbonato di sodio o un sale di calcio.
La capacità tamponante di qualsiasi composto è determinata dall'abilità di neutralizzare l'acido gastrico e della durata di permanenza della preparazione nello stomaco.

Dopo un pasto, l'HCl gastrico è prodotto alla velocità di 45mEq/h; una dose singola di antiacido pari a 156mEq somministrata dopo 1 ora il pasto, neutralizza l'acidità gastrica per 2 ore; una seconda dose somministrata 3 ore dopo aver mangiato, mantiene l'effetto per più di 4 ore dal termine del pasto.
Gli antiacidi sono efficaci nel promuovere la guarigione dell'ulcera duodenale,mentre il loro beneficio nelle ulcere gastriche è meno chiaro.
Le reazioni sfavorevoli spesso includono variazioni nella funzione intestinale: i sali di magnesio spesso svolgono un effetto purgativo mentre l'Al(OH)3 può produrre stipsi; altri potenziali problemi riguardano l'assorbimento di cationi (Na, Mg, Al, Ca) e l'alcalosi sistemica.
Gli antiacidi occupano anche un posto di rilievo nella terapia del reflusso Gastroesofageo, soprattutto se in associazione con acido alginico (Gaviscon®), e per lenire il dolore causato da esofagiti, ulcera gastrica e duodenale.


FARMACI ANTISECRETORI GASTRICI


La secrezione gastrica è sotto il controllo di tre principali agonisti: Istamina, Acetilcolina e Gastrina la via finale essendo la "pompa protonica" H+/K+ ATPasi.
Sono disponibili inibitori dell'attività dei primi due secretagoghi e della pompa protonica.



Antagonisti H2
I composti antagonisti H2 che hanno trovato particolare consenso sono:

CIMETIDINA
RANITIDINA
FAMOTIDINA
NIZATIDINA

                              

Una singola dose di questi agenti è capace di ridurre di oltre il 90% la secrezione acida gastrica sia basale che stimolata dal cibo, o notturna, e inoltre sono anche molto efficaci nel promuovere la guarigione dell'ulcera duodenale e gastrica e prevenire le loro recidive.

  Le ulcere sono lesioni localizzate nella mucosa dello stomaco e duodeno e la presenza di acido gastrico aggrava il problema e ritarda la guarigione.
L'acido gastrico (HCl) viene liberato dallo stomaco da cellule dette parietali innervate dal sistema nervoso autonomo: quando quest'ultimo viene stimolato, esse ricevono un segnale che porta alla liberazione del neurotrasmettitore AcH a livello delle terminazioni nervose; questa attraversa lo spazio tra i nervi e le cellule parietali dove attiva i recettori colinergici provocando la liberazione di acido.
  Questo processo viene innescato dalla vista, odore o solo il pensiero del cibo, cosicché l'acido viene liberato ancora prima che il cibo raggiunga lo stomaco.
I segnali nervosi stimolano anche una regione dello stomaco nota come antro che contiene cellule dette "G", le quali producono un ormone, la Gastrina, che raggiunge le cellule parietali stimolando anch'essa la produzione di acido.
Le sostanze che bloccano il recettore dell'AcH sono dette anticolinergiche, ma esse bloccano la produzione di acido provocando anche effetti collaterali indesiderati, in quanto inibiscono i recettori colinergici di altre parti del corpo.
  Anche l'Istamina può stimolare il rilascio di HCl, in quanto sono presenti recettori sulle cellule parietali (H2).
Gli antagonisti H2 competono reversibilmente con l'Istamina per i siti recettoriali e sono piuttosto selettivi in quanto non interferiscono con le azioni mediate dai recettori H1; vengono usati anche nella terapia dell'ulcera gastrica, nell'Esofagite erosiva (disturbi da riflusso gastroesofageo) e in condizioni ipersecretorie quali la sindrome di Zollinger - Ellison.

  Tutti gli antagonisti ai recettori H2 sono generalmente ben tollerati; l'esperienza clinica più lunga si ha con la Cimetidina: ci sono state segnalazioni che correlano questo farmaco con stati confusionali nei pazienti anziani e alla lunga, ginecomastia irreversibile, che è più rara con altri farmaci quali Ranitidina e Famotidina.
La Cefalea è presente nel 34% dei pazienti che assumono questi ultimi due farmaci, mentre si possono riscontrare anormalità ematologiche reversibili con tutti i farmaci della classe (granulocitopenia, trombocitopenia, neutropenia).
I farmaci devono essere somministrati solo se strettamente necessario in Gravidanza, in quanto passano la barriera placentare o vengono secreti nel latte.
La Cimetidina inibisce il metabolismo ossidativo dei farmaci catalizzato dal citocromo p450.

  Tra gli AGENTI ANTIMUSCARINICI spicca la Pirenzepina, un agente di attività apparentemente specifica per i recettori muscarinici M1.

  Tra gli INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA, abbiamo l'Omeprazolo, il quale è un benzimidazolo che inibisce la pompa protonica delle cellule parietali gastriche [l'irreversibilità dell'inibizione implica che, perché si abbia la ripresa della secrezione gastrica, occorra la nuova sintesi di enzima].





Il farmaco richiede l'attivazione nell'ambiente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, è cioè un profarmaco e probabilmente agisce dal lato esterno della membrana legandosi ai gruppi SH dell'enzima attraverso ponti disolfuro.
Una singola dose giornaliera inibisce quasi totalmente la secrezione acida; l'Omeprazolo è approvato per il trattamento di breve durata (4-8 settimane) dell'ulcera gastrica e duodenale e della malattia da reflusso gastroesofageo grave.
Preoccupazioni circa la sicurezza dell'Omeprazolo sono connesse agli effetti della prolungata e completa soppressione della secrezione acida sulla colonizzazione batterica dello stomaco e sull'ipergastrinemia.
Un secondo farmaco di questa classe è il LANSOPRAZOLO, approvato per le stesse indicazioni dell'Omeprazolo e alla dose di 30mg/die è efficace nell'indurre guarigione dell'ulcera.




Altri nuovi composti sono rappresentati dal PANTOPRAZOLO, RABEPRAZOLO ED ESOMEPRAZOLO.
Il Pantoprazolo  è un derivato benzimidazolico simile all'Omeprazolo , anch'esso inibitore irreversibile della pompa, ma tuttavia più stabile in condizioni debolmente acide (pH 3,5-7,4) e pertanto più selettivo per la pompa H+/K+ ATPasi delle cellule parietali e meno stabile in compartimenti meno acidi quali Lisosomi e granuli Cromaffini.
Ha efficacia paragonabile all'Omeprazolo relativamente alla guarigione e miglioramento dei sintomi della esofagite da riflusso, in cui è consigliato un trattamento di 8 settimane. Inoltre può essere anche utile per il trattamento di ulcere gastriche o duodenali e per l'eradicazione di H. Pylori. È iniettabile e ha bassa affinità con il coenzima p450.





  Il Rabeprazolo è un piridil-metil-sulfinil-benzimidazolo (Aciphex®) chimicamente simile all'Omeprazolo, ma che a differenza di questo e di altri può essere considerato un inibitore "reversibile" con una più breve durata d'azione (2 giorni rispetto 4). Si dà alle dosi di 20mg 1 o 2 volte al giorno fino a 100mg al dì nelle forme fortemente ipersecretorie.
È sostenuto che il farmaco aumenti la produzione di mucina, cosa che non fanno l'Omeprazolo e il Lansoprazolo,  e avrebbe anche una maggiore attività inibitrice nei confronti di H. Pylori ; è un inibitore irreversibile dell'ureasi batterica e diminuisce la biodisponibilità del Ketoconazolo.Viene metabolizzato dal sistema microsomiale epatico p450 ma non sono segnalate interazioni clinicamente rilevanti.




L'Esomeprazolo è un inibitore di pompa protonica (IPP), una molecola utilizzata per la terapia di patologie gastrointestinali acido-correlate, quali l'ulcera e la malattia da reflusso gastroesofageo, oltre che per la prevenzione di possibili lesioni gastriche derivanti dall'assunzione di farmaci FANS. È il più recente farmaco della classe terapeutica degli IPP, il cui capostipite è l'omeprazolo.
Nonostante alcune differenze a livello di farmacocinetica, tutte le diverse molecole degli IPP non sembrano avere profili di efficacia clinica significativamente diversi tra loro, anche nei protocolli per l'eradicazione dell' Helicobacter Pylori; in ambito di sanità pubblica e farmacoeconomia, la scelta tra i diversi IPP dovrebbe quindi tenere conto anche del rapporto costi/benefici, orientandola in direzione delle molecole più economiche a parità di efficacia





L'OCTREOTIDE (Longastatina, Sandostatina, Samilstin®) è un analogo sintetico della somastatina che inibisce il rilascio di vari ormoni peptidici e le secrezioni gastrica e pancreatica. Si è dimostrato che in pazienti con ipertensione portale causata da epatopatia cronica, il farmaco abbassa la pressione e riduce il rischio di emorragia dalle varici.
Richiede la somministrazione parenterale, per cui l'uso per questo indicazioni è limitato.




AGENTI PROTETTIVI DELLE MUCOSE.

SUCRALFATO.   
Il Sucralfato o saccarosio solfato d'alluminio, agisce mediante legame selettivo al tessuto necrotico ulceroso ove esso agisce come barriera nei confronti dell'acido cloridrico, pepsina e bile. Inoltre esso adsorbe gli acidi biliari e stimola la produzione endogena di Prostaglandine.
Il farmaco si è dimostrato utile nel curare l'ulcera duodenale; non è assorbito sistematicamente e se ne riportano scarsi effetti collaterali. Richiede un pH acido per essere attivato e pertanto non dovrebbe essere somministrato contemporaneamente ad antiacidi, H2 antagonisti o inibitori della pompa protonica.





CARBENOXOLONE
è il derivato sintetico dell'acido glicirrizico (estratto dalla liquirizia) il quale si è dimostrato utile nel trattamento dell'ulcera sia gastrica che duodenale. Si pensa che esso coinvolga un aumento di produzione, secrezione e viscosità del muco GI.      Il farmaco svolge un effetto collaterale di tipo aldosteronico, tanto che l'ipertensione, la ritenzione di liquidi e la ipopotassiemia ne hanno limitato l'utilità clinica.       
La contemporanea somministrazione di Spironolattone controlla la ritenzione idrica ma abolisce anche l'effetto curativo, mentre le Tiazidi prevengono la ritenzione sodica senza abolire l'effetto antiulcera.



Composti colloidali del Bismuto. Queste sostanze agiscono legandosi al tessuto ulceroso e ricoprendolo in modo da proteggere l'ulcera dall'HCl e dalla pepsina. Altri meccanismi ipotizzati includono inibizione dell'attività della pepsina, stimolazione produzione di muco e aumento della sintesi delle Prostaglandine.            
Se associati ad antibiotici quali Metronidazolo e Tetracicline, sono stati osservati tassi di guarigione dell'ulcera fino al 98%.                     Il Sottosalicilato di Bismuto e il Bismuto Di citrato Tripotassico sono in fase di studio e in particolare quest'ultimo si è dimostrato superiore al placebo nel curare sia l'ulcera gastrica che quella duodenale.

Prostaglandine . Tra queste il Misoprostolo, analogo metilato della PGE1, è approvato per la prevenzione delle ulcere indotte dalla somministrazione di FANS. Il principale meccanismo d'azione delle PG sembra essere l'inibizione della secrezione gastrica: tale effetto sembra mediato attraverso l'inibizione della produzione di AMPc stimolata dall'Istamina.                                
Il Misoprostolo causa una diarrea dose-dipendente ed i suoi effetti eccitatori sull'utero lo rendono controindicato in donne in età fertile.








FARMACI CHE STIMOLANO LA MOTILITA' GASTROINTESTINALE


Meccanismi colinergici modulano la motilità di stomaco ed intestino e quindi non è sorprendente che agenti colinomimetici quali il BETANECOLO siano efficaci nel promuovere la motilità GI.
La Metoclopramide e la Cisapride  sono stimolanti più selettivi della motilità: il primo è anche un potente antagonista dopaminergico; entrambi i farmaci rilasciano ACh dai neuroni colinergici nel plesso mioenterico del SN enterico, ma non aumentano le secrezioni gastrica o pancreatica: essi agiscono accelerando lo svuotamento esofageo, aumentando la pressione dello sfintere esofageo inferiore, accelerando lo svuotamento gastrico e accorciando il tempo di transito nell'intestino tenue.

Metoclopramide




L'azione di antagonista dopaminergico centrale è soprattutto responsabile delle proprietà antiemetiche della Metoclopramide, azione che la Cisapride sembra non avere.
Entrambi gli agenti sembrano apportare un significativo sollievo sintomatico, diminuiscono l'incidenza di bruciori retrosternali in caso di reflusso Gastroesofageo, vengono rapidamente assorbiti e le concentrazioni plasmatiche dopo una singola dose orale presentano un picco entro 40-120 minuti.
Gli effetti più comuni della Metoclopramide sono sonnolenza, nervosismo, reazioni distoniche e anche reazioni parkinson-simili con discinesia tardiva; il farmaco provoca anche aumento di liberazione di prolattina dall'ipofisi cui sono riferiti casi di galattorea e disturbi mestruali.
La Cisapride è indicata al momento solo per il trattamento del reflusso Gastro-esofageo, ma tuttavia sono stati osservati con essa 350 casi di seri disturbi del ritmo che hanno portato al ritiro negli USA.
La maggior parte dei casi erano interazioni con altri farmaci (macrolidi, fenotiazine…) succo di pompelmo, condizioni cardiovascolari disponenti alle aritmie. Un fattore di rischio è stata la contemporanea somministrazione di farmaci inibitori degli enzimi p450 Cyp 3A4.

Il Domperidone attiva la motilità Gastro-antrale ed eventualmente duodenale, riducendo il tono pilorico e aumentando i livelli di pressione a livello dello sfintere esofageo.
Può interferire mediante azione antagonista recettoriale su recettori dopaminergici a livello gastroduodenale, ma non a livello centrale, anche se aumenta i livelli ematici di prolattina.
Viene usato per facilitare lo svuotamento gastrico il cui rallentamento è frequentemente causa della dispepsia post-prandiale con flatulenza ed è indicato nella sensazione di peso o pienezza epigastrici con o senza bruciore.



 
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