Glucocorticoidi - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > FARMACOLOGIA > ANTIINFIAMMATORI

Gli steroidi corticosurrenalici sono utilizzati per il trattamento di molteplici disordini infiammatori ed immunologici.
Vengono secreti dalla corteccia surrenale, che secerne anche mineralcorticoidi e ormoni sessuali, mediante stimolazione dell'ipotalamo per mezzo di:

  • Stress emozionali

  • Stress traumatici

  • Ipoglicemia.


Uno stress emozionale stimola il sistema limbico, il quale eccita l'ipotalamo: quest'ultimo libera un fattore (CRH) che viene trasportato all'adenoipofisi e in questa sede evoca la liberazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che per ultimo stimola la produzione di steroidi mediante formazione di AMPc.

Il più importante glucocorticoide nell'uomo è il CORTISOLO, sintetizzato a partire dal colesterolo nelle cellule della zona fascicolata e reticolare.




Nell'adulto normale vengono prodotti circa 10-20mg di cortisolo al giorno, in rapporto ad un ritmo circadiano regolato dalla secrezione di ACTH, massimo nelle prime ore del mattino e dopo i pasti.
L'ormone è per il 75% legato alla globulina legante i corticosteroidi , per il 20% libero e per il 5% legato all'albumina.
L'emivita del cortisolo è di 60-90': circa il 20% viene convertito in CORTISONE nel rene prima di raggiungere il fegato; la maggior parte del cortisone e del rimanente cortisolo vengono inattivati dal fegato mediante riduzione del doppio legame tra C4-C5 dell'anello A della struttura steroidea.
  
Meccanismi d'azione.
La maggior parte degli effetti dei glucocorticoidi sono mediati da recettori distribuiti nelle cellule facenti parte di una superfamiglia recettoriale che comprende recettori per gli steroidi, per gli ormoni tiroidei e altri recettori che regolano la trascrizione di geni bersaglio.
I recettori formano nel citosol un complesso con proteine dello "Shock termico" ed altre proteine che stabilizzano le molecole recettoriali  e ne inibiscono il legame con il DNA.
L'ormone libero attraversa la membrana e si lega al recettore, causandone un cambiamento conformazionale che porta alla dissociazione delle proteine dello Shock termico.
Il complesso ormone-recettore omodimerizza ed è attivamente trasportato nel nucleo dove interagisce con specifiche sequenze di DNA.

Effetti antinfiammatori dei Glucocorticoidi.
I glucocorticoidi modulano la risposta infiammatoria riducendo la sintesi di prostaglandine e Leucotrieni, inibita anche dall'aumento di concentrazione di alcuni fosfolipidi di membrana sempre da essi prodotti.
Essi inoltre causano un aumento della concentrazione di Lipocortine, proteine che riducono la disponibilità di substrati fosfolipidici per la Fosfolipasi A2, e riducono l'espressione della COX, con diminuzione dell'enzima che sintetizza le prostaglandine.
I Glucocorticoidi in particolare inibiscono l'espressione della COX-2, responsabile degli effetti infiammatori degli Eicosanoidi.
Causano anche Vasocostrizione se applicati direttamente ai vasi sanguigni, e  della permeabilità capillare, inibendo l'attività di chinine ed endotossine batteriche e   l'istamina rilasciata dai Basofili.

Altri effetti.
I corticosteroidi influenzano:

  • Metabolismo dei Carboidrati: determinano produzione di glucosio a partire dagli amminoacidi e riducono la sua utilizzazione nei tessuti periferici; una   produzione di glicocorticoidi può provocare iperglicemia e glicosuria.


  • Metabolismo delle Proteine: si ha stimolazione del Catabolismo proteico, mobilizzando da diversi tessuti gli amminoacidi che sono poi convertiti in glucosio; l'azoto liberato dai processi di transaminazione è convertito in urea nel fegato e questo può portare a

1.   Atrofia muscolare
2.   Osteoporosi
3.   Atrofia cutanea.

  • Metabolismo dei Lipidi: si ha stimolazione della Lipolisi, mobilizzazione e ridistribuzione dei lipidi in particolari distretti quali addome, viso, scapole a discapito di altri.


I glucocorticoidi hanno importanti effetti a livello del SNC, in cui abbassano la soglia per convulsioni indotte elettricamente nel ratto e provocano spesso disturbi comportamentali nell'uomo, oltre ad aumentare la pressione endocranica, anche se pur di rado.
Essi sopprimono la produzione di ACTH, TSH, FSH dall'ipofisi, ma non mutano i livelli circolanti di  -endorfina.
Dosi elevate di glucocorticoidi stimolano la produzione eccessiva di acido gastrico e pepsina nello stomaco e ciò può portare ad ulcera peptica; facilitano l'assorbimento del grasso ed aumentano il numero di piastrine e Leucociti.
  Per ultimo, hanno anche effetti evidenti sullo sviluppo del FETO, stimolando modifiche strutturali e funzionali che si hanno in vicinanza del termine della gravidanza, inclusa la produzione di surfattante, essenziale per la respirazione dell'aria atmosferica.

Glucocorticoidi di Sintesi.
Essi vengono di regola sintetizzati dall'acido colico o da Sapogenine Steroidee trovate in piante della famiglia delle Liliacee e delle Dioscoreacee.
Sono nella maggior parte dei casi assorbiti rapidamente e completamente quando somministrati per os  e il loro meccanismo d'azione è simile a quello del Cortisolo.
  La modificazione della molecola è mirata a

  • Aumentare la potenza

  • Aumentare la durata d'azione

  • Riduzione della componente Mineralcorticoide, perché l'aldosterone potrebbe alterare l'equilibrio idrico-salino in quanto promuove il riassorbimento di sodio dal liquido tubulare al plasma, facendo aumentare l'escrezione urinaria di Potassio e idrogeno.


Alcuni Glicocorticoidi di Sintesi sono:

  • PREDNISOLONE

  • BETAMETASONE

  • IDROCORTISONE

  • TRIAMCINOLONE.


Betametasone ___________      Prednisolone


Usi Clinici.

  • Malattia di Addison (insufficienza corticosurrenalica cronica): caratterizzata da iperpigmentazione, debolezza, senso di fatica, perdita di peso, ipotensione, incapacità nel mantenere i livelli ematici di glucosio a digiuno.Anche banali stimoli di tipo nocicettivo, traumatico o infettivo possono portare ad insufficienza surrenalica acuta con shock e morte.Si somministrano 20-30mg di cortisolo al giorno, da aumentare in periodi di stress; dal momento che questo possiede anche attività mineral-corticoide, occorre integrare con un ormone sodio-ritentivo quale il Deossicorticosterone o il Fludrocortisone.


  • Iperplasia corticosurrenalica congenita : è conseguente a carenze della sintesi di cortisolo; la somministrazione di Desametasone alla madre durante la gravidanza protegge il feto da anomalie genitali: il difetto più comune è la diminuzione o mancanza dell'attività 21 -idrossilasi.Tale carenza porta ad una diminuita sintesi di cortisolo e quindi aumento compensatorio di ACTH: se è presente una sufficiente attività enzimatica, verrà prodotta una normale quantità di cortisolo in risposta all'ACTH, ma la ghiandole diverrà iperplastica ed elaborerà abnormemente elevate quantità di precursori quali il 17-idrossiprogesterone, che verrà indirizzato verso la produzione di androgeni con conseguente virilizzazione. Si deve trattare il paziente con cortisolo per via e.v. associato ad un mineralcorticoide e soluzioni elettrolitiche secondo la necessità.


  •   Sindrome di Cushing:  le manifestazioni sono quelle tipiche di eccesso di glucocorticoidi e quando sono marcate evidenziano un viso rotondo, obesità al tronco.Tale sindrome viene trattata mediante rimozione chirurgica del tumore secernente, irradiazione o rimozione di micro-adenomi ipofisari secernenti ACTH o resezione delle ghiandole surrenali.


Tossicità.
I maggiori effetti indesiderati dei glucocorticoidi non sono di tipo tossico, ma sono il risultato delle loro azioni ormonali e portano al quadro di una sindrome di Cushing iatrogenica.
  La prolungata degradazione delle proteine e la diversione degli amminoacidi verso la produzione di glucosio, aumentano il fabbisogno di insulina e dopo un sufficiente periodo di tempo comportano aumento di peso, deposito di grasso, riduzione delle masse muscolari, assottigliamento della cute con strie e smagliature violacee, diabete, osteoporosi, necrosi asettica dell'anca.
  Altre complicazioni sono rappresentate da Ulcere Gastriche e Psicosi, soprattutto in pazienti trattati con dosi elevate.
Un trattamento a lungo termine si associa con lo sviluppo di cataratte posteriori subcapsulari e si può avere anche aumento della pressione intraoculare, con conseguente Glaucoma.
Si può anche avere ipertensione endocranica benigna, mentre per dosi di 45mg/m2/die si ha nei bambini ritardo nell'accrescimento.

  Dal momento che Cortisone e Cortisolo hanno anche azione mineralcorticoide, essi possono portare a ritenzione di sodio e liquido e perdita di potassio: ciò porta alla comparsa di Alcalosi ipocloremica e ipokalemica ed eventuale aumento della pressione arteriosa.


MINERALCORTICOIDI.
Essi comprendono:

  • ALDOSTERONE

  • DEOSSICORTICOSTERONE

  • FLUDROCORTISONE.


L'Aldosterone e gli altri mineralcorticoidi promuovono il riassorbimento di sodio dall'urina a livello dei tubuli renali in scambio con il potassio e idrogenioni, ma si ha anche il riassorbimento di sodio a livello delle ghiandole sudoripare e salivari, della mucosa gastrointestinale e attraverso le membrane cellulari in generale.
  Un iperdosaggio di mineralcorticoidi porta ad ipernatremia, ipokalemia, alcalosi metabolica e aumento del volume plasmatico e della pressione arteriosa.
I mineralcorticoidi agiscono legandosi a recettori mineralcorticoidei nel citoplasma delle cellule bersaglio.
Il complesso ormone-recettore è in grado di attivare una serie di eventi simili a quelli dei glucocorticoidi.
È interessante notare che questo recettore ha la stessa affinità per il cortisolo, che è presente nel liquido extracellulare in concentrazioni maggiori all'aldosterone : la specificità dell'azione mineralcorticoide è data dalla presenza dell'enzima 11 -idrossisteroido, che converte il cortisolo a cortisone, che ha una minore affinità per il recettore.

  Il Deossicorticosterone funziona da precursore dell'aldosterone ed è secreto alla quantità di circa 200 g/die.
Il controllo della sua secrezione è svolto essenzialmente dall'ACTH e questa può aumentare in modo significativo in patologie quali il Carcinoma corticosurrenalico e l'iperplasia corticosurrenalica.

  Il Fludrocortisone è un potente gluco- e mineral-corticoide e in quest'ultima veste è quello più utilizzato; dosi troppo piccole da non avere effetti antinfiammatori presentano potente attività sodio-ritentiva e sono utilizzate nel trattamento dell'insufficienza corticosurrenalica

 
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