Tossicologia I - Farmacia & Salute

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APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > TOSSICOLOGIA

La Tossicologia è quella branca della farmacologia che si occupa degli effetti dannosi delle sostanze chimiche sui sistemi viventi, dalle singole cellule agli ecosistemi complessi.
La Tossicologia è una scienza che studia i meccanismi con i quali sostanze chimiche o agenti fisici producono effetti dannosi nei sistemi biologici, ne valuta il grado di tossicità per poter definire il margine di sicurezza e l’entità del rischio derivante dall’esposizione.
Inoltre può fornire anche indicazioni per ottenere prodotti chimici alternativi più sicuri per l’uomo e per l’ambiente, determinando le relazioni tra strutture chimiche e tossicità.
Una sostanza chimica diventa tossica solo quando, attraverso un’idonea via di contatto, riesce a superare le barriere naturali dell’organismo e a raggiungere gli organi o tessuti bersaglio ad una concentrazione o dosi in grado di determinare effetti dannosi.

Spettro di reazioni tossiche:

  • Reazioni allergiche : su base immunologica

  • Reazione Idiosincrasica: è una risposta su base genetica: qualitativamente è uguale alla 1, ma quantitativamente è enorme. Sono in genere dovute a differenze genetiche nel metabolismo del farmaco oppure a meccanismi immunologici, incluse le reazioni allergiche. Più comuni e clinicamente importanti sono le variazioni quantitative nella risposta ai farmaci: un paziente può essere IPOREATTIVO o IPERREATTIVO ad un farmaco, nel senso che l’intensità di effetto di una certa dose di farmaco è diminuita o aumentata rispetto all’effetto osservato nella maggior parte delle persone.


  • Reazioni immediate o ritardate: alcuni aspetti possono comparire nella progenie; esiste un ormone, il  DietilStilbestrolo,  che se assunto  nei periodo iniziali della gravidanza in dosi elevate , nelle giovani donne figlie (14-44 anni) può portare ad Adenocarcinoma della Vagina  , oltre ad avere aumentati rischi di infertilità, gravidanza ectopica e parto prematuro.


  • Reazioni Locali e Sistemiche.



Gli effetti tossici dei farmaci sono provocati da una reazione chimica che modifica i costituenti essenziali della cellula; il danno chimico può essere provocato dalla interazione dello stesso farmaco o di uno dei suoi metaboliti con il DNA, RNA, peptidi, proteine o oltre sostanze essenziali dei farmaci.
Le conseguenze di queste reazioni sono:

1)Carcinogenesi o la Mutagenesi provocate da un danno che si è prodotto sul DNA
2) Attività Teratogena originata da una proliferazione cellulare disturbata
3) Sensibilizzazione nei confronti di proteine dell’organismo le quali, dopo modificazione, agiscono da immunogeni
4) Morte della cellula o Necrosi, collegata ai danni subiti dalla membrana o dai sistemi enzimatici.

Queste alterazioni possono essere suddivise in reversibili e irreversibili: nelle ricerche tossicologiche si deve porre una maggiore attenzione all’insorgenza dei danni irreversibili, ovvero all’instaurarsi di effetti neurotossici cancerogeni, teratogeni e mutageni

Teratogenicità.
Con il termine di Teratogenicità si intende lo sviluppo della tossicità nel senso più ampio, cioè disturbi dello sviluppo che insorgono tra il momento della fecondazione e lo sviluppo post-natale, che comprendono:

  • Mortalità embrionale

  • Malformazioni, disturbi della crescita e delle diverse funzionalità


La natura dei danni teratogeni è collegata allo stadio dello sviluppo nel quale l’agente teratogeno agisce sul concepito: lo sviluppo dello zigote umano a feto si compie in 3 fasi:

  • Blastogenesi, sviluppo del blastocista, dura fino a ~17 giorno dal concepimento

  • Embriogenesi, sviluppo dell’embrione, che va dal 18°-20° sino al 55-60° giorno dal concepimento

  • Fetogenesi, sviluppo del feto che avviene nel tempo che resta dal 60° giorno dal concepimento alla nascita.


Durante la fase dello sviluppo embrionale, in cui sono molto attivi i processi di differenziazione e proliferazione cellulare dei tessuti e degli organi, si riscontra una particolare sensibilità nei confronti delle sostanze teratogene.
 Di conseguenza il massimo della sensibilità si pone tra il 25 e il 30 giorno dal concepimento ed è in questo periodo che si osservano principalmente malformazioni e mortalità embrionale.
Durante il periodo fetale, nel quale avvengono i processi di completamento della crescita e della funzionalità degli organi, si possono avere con maggiore frequenza riduzioni della crescita o disturbi a carico delle diverse funzioni.
I meccanismi con i quali i farmaci esplicano attività teratogena comprendono mutazioni genetiche, aberrazioni cromosomiche, disturbi della mitosi e della sintesi degli acidi nucleici e proteine, inibizioni enzimatiche…
I principali farmaci per cui sono stati dimostrati con sicurezza rischi di tossicità embrionale sono i chemioterapici antitumorali, la Dicumarina, Morfina e derivati,  Dietilstilbestrolo.

Mutagenicità.
Si indica la modificazione del materiale genetico di una cellula; il danno mutageno delle cellule germinali compare immediatamente nel discendente diretto e può essere ulteriormente trasmesso per via ereditaria per molte generazioni.
Viene fatta una distinzione tra:

  • Mutazioni puntiformi

  • Aberrazioni cromosomiche

  • Aberrazioni numeriche


I meccanismi molecolari di una mutazione sono le modifiche alle 4 basi nucleotidiche del DNA, le modificazioni alla struttura fondamentale del DNA oppure inibizione del sistema di riparazione.
Una modificazione puntiforme provoca lo scambio di un solo amminoacido nel prodotto genetico per cui la capacità funzionale della proteina risulta pregiudicata solo parzialmente.
Classi di sostanze mutagene comprendono gli agenti alchilanti, i Nitrosocomposti, gli antimetaboliti degli acidi nucleici, sostanze che formano complessi con il DNA, Nitrofurano, alcaloidi.
Si parla di Attività Co-mutagena nel caso di sostanze che, pur essendo di per se non mutagene o solo scarsamente, potenziano l’attività di composti mutageni.

Mutagenicità e Teratogenicità sono fenomeni differenti nei loro effetti molecolari e cellulari:
Le sostanze teratogene pregiudicano lo sviluppo del feto nel corpo materno, mediante una azione che inibisce la proliferazione dei tessuti, e la loro azione si esplica in un intervallo di tempo limitato, che costituisce lo stadio dello sviluppo germinale
Gli elementi Mutageni invece reagiscono direttamente con il materiale genetico, possono insorgere in ogni momento della vita dell’individuo e possono indurre modificazioni sulle informazioni trasmissibili ereditariamente.

Cancerogenicità.
Nella maggior parte dei paesi industrializzati, il Cancro è la più frequente causa di morte dopo le malattie cardiocircolatorie; nell’uomo il Cancro colpisce particolarmente i polmoni, il colon-retto e la prostata, nella Donna colpisce le ghiandole del seno.
Soltanto alcune delle persone che sono state esposte ad un cancerogeno si ammalano di cancro, in quanto, insieme ai fattori esogeni, la predisposizione genetica gioca un ruolo fondamentale.
Si ammette che la trasformazione di una cellula sana in tumorale avvenga in due stadi:



La cellula Pre-Cancerosa formatasi nel primo stadio irreversibile per azione di un Cancerogeno può rimanere nell’organismo per lungo tempo prima di trasformarsi in cellula tumorale per l’intervento di un Co-cancerogeno.

Il secondo passaggio è Reversibile, per il fatto che non tutti gli individui esposti ad un cancerogeno e un co-cancerogeno contraggono il tumore.
Vi sono diverse teorie sul meccanismo con il quali agiscono i cancerogeni: si ritiene che l’alchilazione del DNA modifica il codice genetico e la cellula di conseguenza non può esercitare più la sua funzione normale e degenera in cellula tumorale, oppure secondo un’altra teoria il composto cancerogeno modifica un enzima che regola la trascrizione del DNA, provocando quindi un’alterazione della sintesi delle proteine delle cellule normali.




 
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