Tossicologia II - Farmacia & Salute

Vai ai contenuti

Menu principale:

APPROFONDIMENTI SCIENTIFICI > TOSSICOLOGIA

Ogni medicamento può estrinsecare oltre alla sua attività principale specifica anche numerosi effetti collaterali.
Le azioni collaterali di un farmaco possono essere dovute alle diverse proprietà del medicamento stesso, al dosaggio, allo schema di dosaggio, all’individualità soggettiva del paziente.
Le cause di tutti i fattori che provocano effetti collaterali possono essere di natura:

  • FARMACODINAMICA: reazioni del farmaco con recettori specifici di organi che non costituiscono il tessuto bersaglio del p.a. o reazioni del farmaco con recettori non specifici situati nell’organo bersaglio o su altri.


  • FARMACOCINETICA: reazioni del farmaco su organi o sistemi enzimatici che regolano assorbimento , distribuzione, metabolismo, eliminazione.


Gli effetti principali e collaterali provocati da un medicamento su un numero elevato di pazienti si distribuiscono statisticamente su una curva a forma di campana:



Insieme ad un gruppo maggioritario di pazienti che presentano una risposta ottimale nei confronti di un medicamento, vi è l’esistenza di un’aliquota degli stessi che evidenzia l’esistenza di attività collaterali, che porta a dividere gli individui in due gruppi, sensibili o insensibili.
Tra i parametri che regolano l’entità degli effetti collaterali vi sono:

  • STATO DI SALUTE

  • PESO

  • ETA ‘: nel bambino i processi di detossificazione sono più scarsi rispetto all’adulto

  • SESSO: la donna è più vulnerabile a particolari reazioni, che risultano dannose durante il ciclo mestruale, menopausa, gravidanza


Gli effetti collaterali dei farmaci sono anche provocati dalle differenze che si riscontrano nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci stessi: lo stato funzionale di ciascun organo che prende parte ai processi menzionati costituisce una concausa per l’effetto collaterale dei farmaci.
Gli effetti collaterali di tipo allergico si mostrano dopo la somministrazione di medicamenti, sono indipendenti dalla dose e sono dovuti ad una reazione antigene-anticorpo, in cui l’antigene completo si forma per accoppiamento del farmaco con una macromolecola biologica.
Vi sono numerose interferenze tra farmaci nelle quali l’influenza del farmaco che interferisce sul farmaco primario si estrinseca con effetti di tipo farmacocinetico. Nella modificazione del comportamento farmacocinetico sono interessati i seguenti processi:

  • Interferenza nell’assorbimento:  :       

- il composto viene difficilmente assorbito per formazione di un complesso tra i due farmaci            
-
Prolungamento o riduzione del tempo di attraversamento del tratto GI   
- Modificazione dell’assorbimento per lesione del tratto GI (lo stomaco a causa di FANS, l’intestino a causa della Neomicina).


  • Interferenza nella formazione di un legame con le proteine, farmaci che formano un legame proteico forte (salicilati, sulfonammidi, curarine).

  • Interferenza sulla distribuzione tessutale

  • Interferenza sul metabolismo: induzione o inibizione enzimatica, reazione competitiva sull’enzima che è in grado di metabolizzare il farmaco

  • Interferenza sull’escrezione renale, influenza sulla filtrazione glomerulare, sulla secrezione tubulare attiva e sul riassorbimento passivo, influenza sul riassorbimento passivo di basi e acidi deboli attraverso modificazioni del pH urinario.


  • Interferenza nell’escrezione biliare, per aumento del flusso biliare, inibizione del trasporto biliare, interruzione del circolo enteroepatico.




Forme di Tossicità.

Le forme precliniche di tossicità comprendono diverse prove; mentre nessun composto chimico può essere dichiarato completamente “sicuro” (ovvero senza rischio), in quanto ogni sostanza può indurre effetti tossici a determinati dosaggi, è possibile arrivare ad una stima del rischio associato all’uso del composto in determinate condizioni se vengono condotti studi appropriati.
Le modalità ed anche l’estensione dei saggio farmacologici da eseguire vengono stabiliti in funzione del profilo dell’attività farmacologica e del fine applicativo previsto nella progettazione di un farmaco particolare.
Si fa distinzione tra tossicità ACUTA, SUBACUTA, CRONICA.

La Tossicità Acuta (LD
50) è definita da quella particolare dose della sostanza che, una volta somministrata individualmente a gruppi di animali di sesso maschile o femminile di specie diversa per via orale o parenterale (e.v., s.c.), provoca la morte del 50% degli animali.

Nelle prove della Tossicità Subacuta, la sostanza si somministra tutti i giorni e senza interruzione per un periodo che va da 1 a 3 mesi per lo meno a due specie animali: la durata della prova dipende dalle condizioni previste per l’utilizzazione clinica del farmaco.
Per la fase 1 delle prove cliniche viene ritenuto ottimale uno studio di tossicità della durata di 4-12 settimane sul cane e sul ratto rispettivamente; generalmente si usano 3 dosaggi all’interno dei quali la dose più bassa è da 2 a 10 volte maggiore rispetto a quella massima prevista per l’uomo.
Tale dose deve essere tollerata dagli animali senza alcun inconveniente.
I dosaggi ottimali vengono determinati in prove preliminari della durata di 2 settimane: nel corso di queste prove si ricava nuovamente il dosaggio massimo con il quale si possono evidenziare con certezza modificazioni funzionali cliniche, ematologiche, biochimiche e anatomopatologiche.

Le prove per la Tossicità Cronica vengono condotte su due specie di animali diverse scelte sulla base della loro capacità a metabolizzare il farmaco con meccanismi
simili a quelli che si osservano nell’uomo. Il saggio di tossicità cronica ha lo scopo di individuare modificazioni funzionali o anatomopatologiche che si producono in seguito a ripetute somministrazioni della sostanza. La durata di questi esperimenti dipende dall’utilizzazione terapeutica che è stata prevista per il p.a., di solito è compresa tra 3 e 12 mesi.

Fattori di Tossicità.
Relativi al tossico
1. DOSE
2. FORMA DI TOSSICITA’: Acuta, Subacuta, Cronica.

Relativi al tempo di contatto:
1. DURATA
2. FREQUENZA DELL’ESPOSIZIONE
3. VIE E SITI DI ESPOSIZIONE

Relativi all’individuo:
1. FATTORI GENETICI ED INDIVIDUALI
2. SPECIE
3. SESSO
4. ETA ’

Relativi alle patologie: Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione
In base al tempo di comparsa: Tossicità immediata, Su base genetica, Ritardata.

Quando parliamo di frequenza di Somministrazione, occorre menzionare un parametro: l’
Emivita: L’emivita (t ½) è il tempo richiesto per ridurre il quantitativo del farmaco nell’organismo del 50% durante l’eliminazione.
Nel caso più semplice, è più utile per la progettazione dei regimi posologici; il corpo può essere considerato come un singolo compartimento di dimensioni uguali al volume di distribuzione VD. Mentre gli organi di eliminazione possono solo allontanare il farmaco dal sangue o dal plasma in diretto contatto con l’organo, il sangue o il plasma sono in equilibrio con il volume totale di distribuzione. In questo modo l’andamento temporale del farmaco dipenderà sia dal volume di distribuzione, sia dalla Clearance.
L’emivita è un utile parametro farmacocinetico in quanto indica il tempo necessario per raggiungere il 50% della concentrazione allo Steady-state o per ridurre la concentrazione plasmatica del 50% di quella dello Steady State.
Se si somministra il farmaco a tempi inferiori all’emivita, succede che viene somministrato in quel momento in cui la concentrazione plasmatica si sta dimezzando e si possono avere effetti collaterali indesiderati causati dall’accumulo del farmaco.
Si verifica un ACCUMULO se l’intervallo tra le somministrazioni è più corto di 4 emivite.

È importante anche la
via di Somministrazione nella genesi di una tossicità: se diamo il farmaco per via extravascolare corriamo meno rischi rispetto a quando lo diamo per via endovenosa, con la quale si hanno maggiori rischi di effetti collaterali indesiderati.
Per via extravascolare si ha un picco ematico più lento, più basso e più duraturo e pertanto si corrono meno rischi.
La via è importante anche a secondo al tipo di sostanza utilizzata; considero l’esempio dell’Esano: se viene inalato arriva ai polmoni e si perde conoscenza, mentre se viene bevuto, non succede niente ,in quanto viene espirato prima che possa avere degli effetti.

È bene quando si ingerisce qualcosa di nocivo, di non bere niente, per evitare la distensione delle pareti gastriche ed intestinali e quindi l’attivazione dell’intestino, che quindi assorbe più velocemente.






Curva Dose Risposta

La risposta ad una farmaco è correlata alla concentrazione molare di esso presente nelle cellule; comunemente si verificano due tipi di risposte dei tessuti a concentrazioni crescenti di farmaco:
 Risposta
Graduale: la quantità di risposta di ogni unità rispondente di tessuto è proporzionale alla concentrazione di farmaco presente

 Risposta
Quantale: ciascuna unità risponde in modo massimale e quindi il numero delle unità che rispondono in tal modo è determinato dalla quantità di farmaco presente.

Proprietà fondamentale dei farmaci è che l’aumento dell’intensità degli effetti è direttamente proporzionale all’aumento della quantità somministrata: è la determinazione di questo rapporto che permette di tracciare la curva Dose- Risposta. Tale rapporto è rappresentato dalla dose necessaria per produrre un effetto ben definito; servendosi dell’espressione numerica della dose necessaria a produrre la risposta massimale nel 50% dei soggetti, si può fare un confronto attendibile di sostanze dotate di azione simile.
Questa dose, detta
Dose Efficace 50 (DE50 ) serve come termine di paragone per confrontare la potenza di farmaci ad azione analoga.
Un’altra importantissima misura è la
Dose Letale per il 50% degli animali a cui il farmaco viene somministrato, che dà la misura della Tossicità di un farmaco (DL50): più elevata è questa, minore è la tossicità della sostanza (in quanto è necessaria una quantità maggiore di farmaco per portare a morte il 50% dei soggetti trattati).

Altro indice di grande importanza è l
’INDICE TERAPEUTICO, che è dato dal rapporto tra DL50 e DE50:

IT = DL50 / DE50


Quanto più alto è l’indice terapeutico, tanto maggiore è la sicurezza di impiego del farmaco.
Il concetto dell’indice terapeutico, cioè il rapporto tra la dose che è appena tossica (massima dose tollerata) e la dose che è appena efficace (minima dose efficace) è molto utile: se IT=1 o <1 non è possibile usare il farmaco senza causare effetti dannosi , mentre se esso è >>>1 il margine di sicurezza è grande.
Per alcuni farmaci i valori di DL coincidono o incontrano la DE: allora si ha un altro intervallo in cui sono incluse azioni tossiche, ma che non sono in grado di indurre letalità (zona grigia nella seguente tabella):
   


Il rapporto con questa dose massima è quello che esprimerà meglio la sicurezza del farmaco; avremo quindi un altro valore detto Margine di Sicurezza (MS) che indica il rapporto tra le dosi che inducono rispettivamente l’1% dell’effetto tossico e il 99% dell’effetto desiderato.

MS= DT1% /DE99%


Il margine di sicurezza
è migliore dell’indice terapeutico, in quanto 2 sostanze che hanno la stessa ED50 possono avere una TD50 diversa.
Entrambi gli indici comunque sono indici che si stabiliscono in ACUTO.

Con l
’Indice di Cronicità viene considerata una sostanza che ha effetti tossici se somministrata cronicamente e viene definito come il rapporto tra TD50 in un giorno e TD50 al 90° giorno di trattamento.
Se tale rapporto è uguale ad 1, non vi è accumulo di effetti tossici.

Si può mettere in relazione l’indice terapeutico con il legame Farmaco- proteico (concetto farmacocinetico, i farmaci sono nel plasma trasportati dalle proteine).
L’Albumina è la proteina plasmatica più importante a cui sono legati i farmaci; essa presenta almeno 5 siti di legame per i farmaci:
 DIGITALICI (Digossina)
 ANTICOAGULANTI
 SULFAMIDICI
 FANS
 BENZODIAZEPINE.

Esistono dei
fenomeni di spiazzamento: l’idea che se un farmaco viene spiazzato dal legame con le proteine plasmatiche aumenti la quota di farmaco libero con conseguente aumento dell’efficacia clinica e forse la comparsa di effetti tossici, appare come un meccanismo semplice e ovvio.
Sfortunatamente questa semplice teoria adatta per prove in vitro, non funziona nell’organismo umano, che è un sistema aperto, capace di eliminare il farmaco libero.
In primo luogo una modifica apparentemente considerevole nella frazione di farmaco libero (1-10%) rilascia meno del 5% di quantitativo totale di farmaco dell’organismo sottoforma di farmaco libero, perché meno di 1/3 del farmaco presente nell’organismo è legato alle proteine plasmatiche, anche nei casi estremi (es. Warfarin).  Il farmaco spiazzato dalle proteine plasmatiche si distribuirà ovviamente nel volume di distribuzione in modo tale che un aumento del 5% del farmaco libero produrrà al massimo un aumento del 5% del farmaco libero farmacologicamente attivo a livello dei siti d’azione.

In secondo luogo all’aumentare del farmaco libero, la velocità di eliminazione aumenterà e dopo 4 emivite la concentrazione di farmaco libero ritornerà al suo valore iniziale.
Analizzando le interazioni tra farmaci associate a spiazzamento del legame proteico, è stato riscontrato che il farmaco spiazzante è anche un inibitore della Clearance e che è soprattutto questa modifica della Clearance il meccanismo importante per spiegare l’interazione.


Il legame farmaco-proteico, il flusso attraverso l’organo determinano il volume di distribuzione di una sostanza.
Ci sono farmaci con un più o meno alto o basso volume di distribuzione: se un farmaco ha un alto volume di distribuzione, ci saranno depositi in cui esso viene accumulato; il volume di distribuzione influenza la tossicità.
Se esistono tessuti deposito, in essi i farmaci vengono ridistribuiti man mano che la concentrazione plasmatica del farmaco diminuisce; l’effetto della ridistribuzione allunga l’emivita dei farmaci.

Clearance

Si deve monitorare l’eliminazione dei farmaci e le modalità con cui si fa ciò sono:
1. Si misura la Clearance, ovvero la quantità di sostanza eliminata nell’unità di tempo sulle concentrazioni plasmatiche della sostanza     
 Clearance Totale: somma della clearance di ogni organo
 Clearance Renale: si misura la quantità di sostanza in mg/ml, per volume al minuto su concentrazione plasmatica della sostanza.


Si misura la Clearance della Creatinina, prodotto del metabolismo della Creatina; la Creatinemia (2mg) porta ad insufficienza renale.
La Creatina è filtrata e non viene assorbita: viene utilizzata quindi per monitorare.

Le vie di eliminazione sono:
 Biliare, vengono escreti per la bile i medicamenti il cui peso molecolare sta tra 500 e 1000; si tratta di anioni organici fortemente polari, vi si trovano anche cationi organici e sostanze non azotate.             
I medicamenti escreti nella bile arrivano nell’intestino tenue e possono di nuovo essere assorbiti, ripassare nel sangue e ritornare al fegato; questo ciclo di secrezione biliare continua fin che il farmaco sia totalmente trasformato o eliminato dal rene.

 Gastrica, le basi deboli passate nella circolazione sanguigna possono venire escrete parzialmente nello stomaco, in cui il pH molto acido le rende fortemente ionizzate.

 Epatica, A livello epatico per l’eliminazione esistono 4 trasportatori: sostanze neutre, basiche, acidi organici, acidi biliari.

La Clearance epatica si misura mediante la eliminazione della Bromo-Sulfoftaleina: si prende un soggetto, si somministra la BSF e ad intervalli di tempo si misura la quantità presente nel plasma via spettrofotometrica.



INTERAZIONI TRA FARMACI.
 SINERGISMO : 2+ 3 = >5
 ANTAGONISMO : recettoriale, funzionale, chimico, di esposizione.
 ADDITIVITA ‘: 2+3 =5
 POTENZIAMENTO: 0+ 3 = 5 ; esempio L’etanolo + Tachipirina; il primo non ha effetto epatotossico,la tachipirina si; associando si ha il potenziamento dell’effetto tossico della Tachipirina.


CONCETTI DI BIOTRASFORMAZIONE DI FARMACI.
Il metabolismo comprende le modificazioni chimiche che le molecole che le molecole di farmaco subiscono nell’organismo.
Queste trasformazioni chimiche, che possono anche portare alla perdita di attività da parte del farmaco, sono naturalmente assai numerose, dato che il numero di composti somministrati come farmaci è enorme.
Se un farmaco perde la sua attività in seguito a modificazione chimica subita nel corpo si parla di disintossicazione, mentre al contrario si parla di intossicazione quando una sostanza viene modificata nell’organismo in modo da assumere le caratteristiche di un tossico.

I farmaci che subiscono nell’organismo modificazioni più o meno complete, tanto che essi possono essere eliminati in parte  intatti e in parte sottoforma di Metaboliti.
L’organismo dispone di numerosi sistemi enzimatici atti a trasformare i medicamenti: ciò spiega perché quasi nessun farmaco sfugge alla biotrasformazione.

Reazioni di FASE I.
I farmaci liposolubili sono trasformati in composti più polari, più idrosolubili e quindi meno facilmente riassorbiti: essi possono subire reazioni di :
Ossidazione: che è la reazione generale più utilizzata dagli animali per trasformare i prodotti organici: basta citare l’ossidazione degli alcoli, aldeidi, del gruppo SH; la maggior parte di queste reazioni di ossidazione sono catalizzate dagli enzimi microsomiali

Riduzione
Idrolisi: tutti gli animali sono capaci di idrolizzare i legami estere e ammide, ma a velocità diverse secondo la specie; gli enzimi attivi (esterasi- amidasi) si trovano nel plasma, fegato e altri tessuti.La colinesterasi idrolizza rapidamente gli esteri della colina (Ach), ciò che spiega la sua brevità d’azione; le numerose proteasi presenti nei succhi digestivi rendono impossibile la somministrazione orale di numerosi medicamenti di struttura peptidica.
Decarbossilazione: la L-dopa somministrata per os viene parzialmente trasformata in dopamina dagli enzimi presenti nella mucosa gastroduodenale; la dopamina dà vomito e non passa la BEE.

REAZIONI DI FASE II.
I farmaci originari e i loro metaboliti di fase I che contengono adatti aggruppamenti prendono spesso parte a reazioni di coniugazione con una sostanza endogena dando luogo a derivati coniugati.
In generale, i coniugati sono molecole polari facilmente escrete e spesso inattive; la formazione di coniugati coinvolge intermedi ad alta energia ed enzimi specifici.
Tali enzimi possono essere localizzati o nei microsomi o nel citoplasma: essi catalizzano l’accoppiamento di una sostanza endogena attivata (UDP) con un farmaco oppure di un farmaco attivato con un substrato endogeno.
Dal momento che i substrati endogeni traggono origine dagli alimenti, le coniugazioni dei farmaci possono dipendere anche in notevole grado dalla dieta.
Coniugazione con acido glucuronico, composti che contengono il gruppo –OH vengono coniugati per formare dei glucuronidi O-etere o O-estere; i gruppi NH2 presenti in molti medicamenti formano N-glucuronidi.
Coniugazione con amminoacidi, la dimostrazione della coniugazione dell’acido benzoico con la Glicina rappresentò la scoperta del primo meccanismo di detossificazione; poi si scoperse che la Glicina è il principale amminoacido utilizzato per la coniugazione degli acidi aromatici e di alcuni acidi alifatici.       

Coniugazione per Acetilazione, l’Acetilazione delle amine aromatiche primarie costituisce la più importante reazione di inattivazione dei medicamenti; la si incontra nella maggior parte degli animali.

Coniugazione per metilazione, la metilazione di gruppi –OH, NH2, -SH
Sulfatazione, Riguarda i Fenoli; catalizzata da enzimi Fenolo-Sulfotransferasi che utilizzano come cofattore il PAPS (Fosfoadenosin-5-fosfotrifosfato).   
Glutatione, cofattore della Glutatione perossidasi.


Si fa la differenza tra:
 FARMACOGENOMICA (effetti del farmaco sul genoma)
 FARMACOGENETICA (effetti del genoma sul farmaco)
La farmacogenetica è importante perché in più del 50% la risposta di un soggetto al farmaco si è scoperto che nei soggetti sono presenti polimorfismi (NSP), mutazioni di coppie di basi che si stabiliscono in maniera casuale e sono ereditabili.







 
Torna ai contenuti | Torna al menu